随着免疫治疗的不断进步，消化道肿瘤的治疗格局正在发生深刻变化，“免疫长生存”也正逐渐从愿景走向现实。然而，随着患者生存期的延长，骨转移这一过去相对被忽视的远期并发症日益凸显，不仅严重影响生活质量，也对后续治疗的连续性提出了新的挑战。在此背景下，如何在抗肿瘤治疗的同时兼顾骨健康管理，实现双重获益，成为临床关注的焦点。围绕免疫突破、骨转移全程管理及免疫与骨保护的协同新路径，【肿瘤资讯】特邀武汉大学人民医院邓君健教授进行深入解读。
武汉大学人民医院 食管胃肠肿瘤科 副主任
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
湖北省临床肿瘤学会胃肠肿瘤内科专委会常委
湖北省微循环学会肿瘤专业委员会委员
湖北省药物与医疗器械临床评价学会肿瘤专业委员会委员
武汉医学会肿瘤学分会委员
湖北省抗癌协会心理专委会青委会委员
里程碑式突破：免疫治疗推动消化道肿瘤进入长生存时代
邓君健教授：过去我们总认为胃癌是“难治性”肿瘤，预后差、可选方案有限，尤其在转移晚期阶段，治疗手段更多是“姑息”性质。但近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，胃癌的治疗理念发生了根本性变化。最初在三线甚至末线治疗中，PD-1单抗就显示出持久获益的潜力，而后随着CheckMate 649[1]、KEYNOTE-859[2]、KEYNOTE-811[3]、COMPASSION-5[4]等大规模一线临床研究的推进，我们看到无论在HER2阴性还是阳性胃癌的一线治疗中，标准治疗（HER2阴性：化疗；HER2阳性：化疗+曲妥珠单抗）基础上联合免疫治疗，不仅显著延长了患者生存期，更让部分患者获得了“拖尾效应”，进入长期缓解甚至无瘤状态。免疫治疗从辅助角色走向核心地位，从“挽救性”逐步演化为“基础性”治疗，标志着胃癌治疗步入了一个新的阶段。
与此同时，生物标志物的精准筛选也让免疫治疗更加科学。像PD-L1表达水平、MSI-H/dMMR状态这些生物学指标，成为我们判断是否使用免疫治疗的重要参考。尤其是MSI-H人群，对免疫治疗的敏感性极高，有望成为第一批真正实现“免疫治愈”的群体。此外，联合治疗策略的持续探索也令人期待。除与化疗联合外，免疫与靶向、以及与抗血管生成治疗联合，都是我们积极尝试扩大适用人群、提升疗效深度的方向。
在结直肠癌领域，免疫治疗同样取得了突破性进展。尤其是在MSI-H/dMMR亚群中，KEYNOTE-177研究[5]奠定了免疫单药作为这类人群一线治疗的标准地位，CheckMate 8HW研究[6]则进一步证明了双免相较于单免治疗的优势。MSI-H/dMMR肠癌对免疫治疗相当敏感，部分患者仅凭免疫治疗即可达到长期生存乃至治愈状态。对于更为广泛的MSS人群，虽然其天然属于“免疫冷肿瘤”，但通过与抗VEGF类药物、HDAC抑制剂等的联合，也在努力探索“点燃”免疫反应的可能性。更值得关注的是，在局部晚期直肠癌中，免疫新辅助治疗开始发挥作用，不仅提高了病理缓解率，还可能带来保肛机会，让患者受益的不仅是生存长度，还有生存质量。
总体来说，这些里程碑式的突破不仅提升了胃肠肿瘤的整体治疗效果，也改变了我们对这些“难治性”肿瘤的传统认知。免疫治疗的出现让长生存真正变得可及。
生存期延长新挑战：骨转移的早期识别与全程管理价值凸显
邓君健教授：尽管与肺癌、前列腺癌相比，消化道肿瘤骨转移的发生率整体不高，但一旦发生，往往提示患者病程进入晚期，预后很差。随着免疫和靶向等全身治疗手段的进步，患者生存期明显延长，骨转移这一远期并发症愈发常见，其临床管理价值也日益突出。
骨转移会带来多重危害，包括病理性骨折、脊髓压迫以及高钙血症等骨相关事件（SRE），一旦发生，常常导致患者活动能力下降、生活质量显著受损，甚至影响后续抗肿瘤治疗的连续性和耐受性。因此，早期识别与干预显得尤为关键。影像学检查对于骨转移的诊断至关重要。骨扫描（ECT）敏感性高，适合全身筛查，但特异性较低。X线适用于初步评估，但对早期病变不敏感，目前已逐渐被淘汰。CT有助于观察骨皮质和骨髓破坏，适用于脊柱、骨盆等复杂部位的诊断。MRI对早期骨髓浸润和脊髓压迫最为敏感，是目前诊断骨转移的首选。PET-CT可同时评估病灶的代谢活性和解剖结构，全面判断病变范围。如仍不能明确诊断，应行病理活检。
在治疗策略上，必须强调多学科协作（MDT）的重要性。除了抗肿瘤的系统性治疗外，骨保护治疗、外科干预、放疗以及镇痛和康复等支持治疗手段都应融入整体方案中，根据病情进展动态调整。
地舒单抗在骨转移治疗中发挥着“基石”作用。它是一种特异性靶向RANKL（一种启动破骨细胞形成与活化的关键细胞因子）的人源化单克隆抗体，通过阻断RANKL-RANK信号通路，有效抑制破骨细胞的生成与活化，从而延缓骨破坏、减少SRE的发生，自2020年就在中国获批用于实体瘤骨转移患者的骨保护治疗。作为一种骨保护药，其在多个方面具有独特优势：作用靶点更上游，对RANKL-RANK通路的阻断更彻底；不经肾脏代谢，安全性更高，即使在肾功能不全的患者中也无需调整剂量或延迟治疗；使用便捷，每月皮下注射一次，无需住院，门诊即可治疗，患者依从性高。此外，最新研究还发现地舒单抗可能具有免疫调节作用，这一发现为骨转移患者尤其是免疫治疗反应差的患者带来了新的希望。
骨保护治疗应尽早纳入整体治疗计划。当前多项指南与专家共识均强调：一旦确诊骨转移，即应及时启动地舒单抗治疗，最大限度预防SRE发生，改善患者生活质量，并为后续抗肿瘤治疗创造良好基础。
协同治疗新路径：地舒单抗赋能免疫治疗释放更大潜能
邓君健教授：这是一个非常前沿而值得关注的研究方向。我们正逐步认识到，骨转移的影响已远远超出局部破坏的范畴，它可能通过细胞因子网络，系统性地干扰机体的免疫状态。朱波教授团队在Cancer Cell发表的研究[7]首次揭示了骨转移影响免疫治疗的关键机制。研究显示，骨转移灶中的破骨细胞会被“驯化”为高分泌状态，持续释放骨桥蛋白（OPN）。OPN进入外周循环后，能够远程抑制肿瘤微环境中CD8+ T细胞的效应功能，阻断Tpex细胞向效应T细胞的转化，从而导致免疫治疗反应减弱，甚至引发“骨外耐药”。
在这一机制背景下，地舒单抗展现出潜在的协同治疗价值。它通过高亲和力阻断RANKL-RANK通路，有效抑制破骨细胞的生成与活性，从源头上减少OPN的分泌。这样一来，就有望恢复Tpex细胞的分化能力、增强CD8+ T细胞浸润和IFN-γ释放，进而重塑免疫微环境，提升ICI的治疗响应。
在临床层面，这一机制可能带来多重价值。首先，地舒单抗的联合应用有望克服免疫耐药，提高免疫治疗的有效人群覆盖范围。其次，通过重塑免疫微环境，其与ICI的协同作用可能提高治疗反应的深度与持久性。多项研究已提示，地舒单抗联合ICI可显著改善骨转移患者的临床结局。上海长征医院开展的一项真实世界单中心研究显示，肝细胞癌骨转移患者长期使用骨保护药物联合靶向+免疫治疗，与仅围手术期使用或未使用骨保护药相比，中位总生存期（OS）延长17个月（33个月 vs 16个月，P=0.0048），中位无进展生存期（PFS）延长22个月（33个月 vs 11个月，P=0.0027）[8]。地舒单抗可在实现骨保护作用的同时增强免疫效应，真正实现“系统性抗肿瘤治疗+骨健康管理”的双重获益。此外，OPN有望成为潜在的免疫耐药生物标志物，为联合治疗提供新的靶点和监测工具。
从整个治疗理念的演变来看，我们正在进入一个强调机制导向、整合治疗的时代。以地舒单抗为代表的骨保护治疗，不再仅是支持性干预，而有望成为免疫联合治疗的重要组成部分。未来，针对骨转移患者的精准管理不仅是延长生存的关键手段，更是提升生存质量、实现“免疫长生存”的重要支撑。
[1] JANJIGIAN YY, SHITARA K, MOEHLER M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapyalone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): A ran.domised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398 (10294): 27-40.
[2] RHA SY, OH DY, YANEZ P, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2.negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): A multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24 (11): 1181-1195.
[3] JANJIGIAN YY, KAWAZOE A, BAl Y, et al. Pembrolizumab in HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2024,391(14):1360-1362.doi: 10.1056/NEJMc2408121.Epub 2024 Sep 14.
[4] SHEN L, ZHANG Y, LI Z, et al. First-line cadonilimab plus chemotherapy in HER2-negative advanced gastric orgastroesophageal junction adenocarcinoma: a randomized, double-blind, phase 3 trial. Nat Med. 2025 Jan 22.
[5] André T, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218.
[6] André T, Elez E, Lenz HJ, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025;405(10476):383-395.
[7] Cheng JN, Jin Z, Su C, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025;43(6):1093-1107.e9. doi:10.1016/j.ccell.2025.03.036.
[8] Chen Z, Shen Z, Wang X, et al. Combination of Bone-Modifying Agents with Immunotarget Therapy for Hepatocellular Carcinoma with Bone Metastases. J Clin Med. 2022;11(23):6901. Published 2022 Nov 23.
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