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薛宏伟教授：泽布替尼中国亚组数据惊艳，支持其作为R/R CLL/SLL治疗优选

08月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）以成熟B淋巴细胞的克隆扩增为主要特征，好发于中老年人群。CLL/SLL的流行病学特征存在地域差异，相较欧美人群，中国人群的年龄调整发病率显著更低^1,2。

CLL/SLL临床治疗领域的进展较为缓慢，且多数患者目前仍无法治愈。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世改变了CLL/SLL的治疗格局。随着一代BTK抑制剂在临床中的广泛应用，其耐受性问题及部分毒性反应也逐渐显现。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，可在提高BTK靶点占有率的同时降低脱靶效应，显著提升疗效，并减少毒副作用。

一项研究分析了ALPINE试验中，与一代BTK抑制剂相比，泽布替尼在中国复发/难治性（R/R）CLL/SLL 患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀青岛大学附属医院薛宏伟教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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新老BTK抑制剂巅峰对决：R/R CLL/SLL治疗或将迎来代际转折？

ALPINE试验（NCT03734016）是一项全球性III期头对头研究，纳入年龄≥18岁且既往接受过至少1线系统治疗的R/R CLL/SLL患者，同时要求其ECOG体能状态评分为0~2分。研究的排除标准包括既往接受过BTK抑制剂治疗、合并严重心血管或肺部疾病、有严重出血性疾病或卒中史、既往3年有其他恶性肿瘤病史。

入组患者按1:1比例随机分配，分别接受泽布替尼（160 mg，每日2次口服）或一代BTK抑制剂（420 mg，每日1次口服）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

该研究的主要终点为独立审查委员会（IRC）和研究者（INV）评估的总缓解率（ORR）。研究的次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性。

泽布替尼ITT数据亮眼，为中国R/R CLL患者带来治疗新选择

截至2022年8月8日，该研究共纳入90例R/R CLL/SLL中国患者，其中47例患者接受泽布替尼治疗，43例患者接受一代BTK抑制剂治疗。两组患者的基线人口学特征与临床特征总体一致，但泽布替尼组的男性患者比例较低（55.3% vs. 69.8%）。入组患者中位年龄为60.5岁，41.1%的患者伴大包块疾病，11.1%的患者存在del（17p）突变，32.2%的患者存在TP53突变。患者既往接受治疗的中位线数为1线，其中大多数患者（94.4%）曾接受过除苯达莫司汀外的烷化剂治疗（图1）。

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图1.临床研究流程图

中位随访时间为25.3个月，INV的评估结果显示，泽布替尼组和一代BTK抑制剂组的ORR分别为80.9%和72.1%（图2），经IRC评估的泽布替尼组和一代BTK抑制剂组的ORR分别为87.2%和76.7%。

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图2.中国患者亚组（ITT）中INV评估的最佳总体缓解情况

中位随访22.6个月，该研究的INV评估结果示，与一代BTK抑制剂组相比，泽布替尼组的PFS显著改善（风险比[HR]0.34，95%Cl 0.15~ 0.77）；泽布替尼组和一代BTK抑制剂组的18个月PFS率分别为88.9%和66.8%，24个月PFS率分别为84.1%和55.8%；泽布替尼组的中位PFS未达到，一代BTK抑制剂组的中位PFS为32.1个月（图3）。同样，经IRC评估，泽布替尼组的PFS相对更优。

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图3.ITT中INV评估的PFS情况

对于存在del（17p）或TP53突变的高风险患者，无论是经INV评估（HR 0.49，95%Cl 0.14~1.67），还是经IRC评估（HR 0.51，95%Cl 0.12~2.13），结果均显示泽布替尼组的PFS获益更具优势。

相较于一代BTK抑制剂，泽布替尼OS的HR为0.45（95%Cl 0.14~1.50）。两组的中位OS均未达到，泽布替尼组和一代BTK抑制剂组的24个月OS率分别为91.1%和81.2%（图4）。

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图4.ITT中INV评估的OS情况

泽布替尼组的中位治疗持续时间为25.5个月，而一代BTK抑制剂组为23.7个月。两组中均有≥15%的患者发生非血液学治疗相关不良事件（TEAE），包括上呼吸道感染（URTI）。泽布替尼组和一代BTK抑制剂组的URTI发生率分别为35.6%和30.2%。

此外，泽布替尼和一代BTK抑制剂的≥3级TEAE发生率分别为64.4%和72.1%；严重TEAE发生率分别为35.6%和51.2%。两组中均有≥10%的患者发生非血液学≥3级TEAE，包括肺炎（13.3% vs. 18.6%）和URTI（11.1% vs. 7.0%）。

泽布替尼组的贫血（31.1% vs. 39.5%）、房颤/房扑（0% vs. 4.7%）、各种感染（77.8% vs. 79.1%）、中性粒细胞减少（42.2% vs. 51.2%）、皮肤癌（0% vs. 2.3%）和血小板减少（28.9% vs. 34.9%）的发生率均更低。两组均未发生≥3级房颤/房扑或出血事件。

综上，ALPINE研究ITT分析显示，在中国R/R CLL/SLL患者中，泽布替尼显示出更高的ORR和更长的中位PFS，同时具有可控的安全性，严重不良事件的发生率更低。此亚组结果与全球ALPINE试验的总体结果一致，表明泽布替尼在R/R CLL/SLL中具有更优的疗效和更高的安全性。

专家点评

薛宏伟教授

青岛大学附属医院

淋巴瘤科医学博士主任医师
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
山东省抗癌协会淋巴瘤专业分会主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员
中国老年学会淋巴肿瘤委员分会常务委员
中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤专业学组委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤转化医学学组委员

薛宏伟教授：CLL/SLL是西方国家最常见的白血病类型之一。然而西方国家与中国的CLL/SLL 流行病学存在异质性，中国患者的发病年龄更早，且既往基于人群的研究数据较为匮乏。这使得针对中国CLL/SLL患者的精准治疗证据尤为珍贵。

BTK抑制剂的出现无疑为CLL/SLL的治疗带来了革命性突破，但一代BTK抑制剂在长期应用中逐渐显现出耐受性问题，一定程度上限制了其临床应用。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，通过优化分子结构实现了更高的靶点占有率和更低的脱靶效应，理论上具备“疗效更优、安全性更佳”的潜力。而ALPINE试验的CLL/SLL中国患者亚组数据恰好为这一潜力提供了坚实的临床证据。

在疗效方面，中国亚组 90例患者的研究结果令人鼓舞。无论是INV还是IRC的评估结果，泽布替尼组的ORR均更高。尤其在PFS上，泽布替尼展现出显著优势，其24个月PFS率达84.1%，显著高于一代BTK抑制剂组的55.8%。且在伴有del（17p）或TP53突变的高危患者中，泽布替尼组的PFS仍保持显著优势。这提示，即便对于预后较差的中国CLL/SLL患者，泽布替尼也能带来更持久的疾病控制。另外，中国CLL/SLL患者亚组数据与全球数据的一致性，进一步验证了泽布替尼疗效的稳定性。

在安全性方面，泽布替尼的优势更为突出，不仅严重不良事件发生率显著低于一代BTK抑制剂，还在临床高度关注的心血管毒性、出血等事件上发生率更低，贫血、中性粒细胞减少等血液学毒性也更少。对于需要长期治疗的CLL/SLL患者而言，泽布替尼这种 “高效低毒” 的特性意味着更高的治疗依从性和生活质量，尤其适合中国患者群体的长期管理需求。

总体而言，ALPINE试验中国患者亚组数据与全球结果高度一致，不仅证实了泽布替尼在疗效和安全性上的双重优势，更为中国R/R CLL/SLL患者的治疗提供了“本土化”的证据支持。未来，随着随访时间的延长和更多真实世界数据的积累，期待泽布替尼能在更广泛的临床场景中发挥价值，为中国CLL/SLL患者带来更精准、更安全的治疗选择，推动淋巴瘤治疗进入新的阶段。

参考文献

1.Tian Z, Liu M, Fang X, et al. Distinct Age-Related Clinical Features and Risk Assessment in Chinese With Chronic Lymphocytic Leukemia. Front Oncol. 2022 May 12;12:885150.
2.Hallek M, Al-Sawaf O. Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures. Am J Hematol. 2021 Dec 1;96(12):1679-1705.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

08月26日

尹青

淄博市周村区人民医院 | 病理科

BTK抑制剂的出现无疑为CLL/SLL的治疗带来了革命性突破，但一代BTK抑制剂在长期应用中逐渐显现出耐受性问题，一定程度上限制了其临床应用