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陈兴贵教授：ZO方案或开启R/R FL精准治疗新时代

2025年08月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种生长缓慢的非霍奇金淋巴瘤（NHL），但约20%的FL患者在治疗后2年内会出现疾病复发，且随着治疗线数的增加，患者的预后逐渐恶化。既往临床研究显示，新一代BTKi泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO方案）在R/R FL患者中展现出显著的疗效和可控的安全性。Ⅱ期ROSEWOOD研究（NCT03332017）评估了ZO方案对比奥妥珠单抗单药（O）治疗接受过≥2线既往治疗的R/R FL患者的疗效。该研究中位无进展生存期（PFS）ZO组为28.0个月，显著长于O组的10.4个月，且较患者既往最后一线治疗的PFS（12.1个月）也有显著延长。然而，由于缺乏R/R FL标准治疗的明确定共识，以及不同试验纳入患者人群的异质性，限制了跨研究进行间接比较的能力。为克服这一挑战，研究采用生长调节指数（GMI）作为临床终点，以每位患者自身为对照评估治疗疗效，即比较患者接受当前治疗与上次治疗的PFS时长。为帮助大家进一步理解该研究结果，【肿瘤资讯】特别邀请广东医科大学附属医院陈兴贵教授为大家解读以下研究结果，详情如下。

ZO方案在R/R FL治疗中的变革力量

GMI定义为患者当前治疗的PFS与上一次治疗的PFS的比值（PFSn / PFSn−1）。其中，PFSn指患者随机入组后接受ZO方案或奥妥珠单抗单药治疗直至疾病进展或死亡的时间（以独立中心审查结果为准），PFSn−1指同一患者在接受本次研究治疗之前、最近一次抗淋巴瘤治疗方案（不限具体方案）治疗至疾病进展的时间。GMI > 1表明当前治疗相较于上次治疗延长了PFS，即患者从新方案中获得了优于自身既往治疗结局的获益；GMI ≥ 1.33通常被学术界用作判断具有显著临床活性（clinically meaningful activity）的阈值，该数值源于早期肿瘤药物研发中的经验标准，表示新方案至少延长了33%的无进展生存时间。研究采用Kaplan‑Meier（KM）方法估计GMI的分布特征，包括中位GMI数值以及GMI处于不同区间（如<1、1~1.33、≥1.33）的患者比例。需要指出的是，本次分析属于ROSEWOOD研究预设的探索性事后分析，但因其以患者自身为对照，排除了人群异质性带来的混杂偏倚，结果具有独特的说服力。ROSEWOOD研究整体设计中，PFS定义为从随机分组日期至首次记录到疾病进展（由独立中心审查根据Lugano标准判定）或任何原因导致死亡的时间。

ROSEWOOD研究共随机入组217例既往接受过≥2线治疗的R/R FL患者，其中ZO组（泽布替尼160mg每日两次持续口服 + 奥妥珠单抗1000mg静脉输注，第1周期的第1、8、15天及后续周期第1天）145例，O组（奥妥珠单抗单药，相同给药方案）72例。无PFSn−1数据（即无法明确上一次治疗的进展时间，通常由于上一次治疗未记录明确进展或患者失访）的患者被排除在GMI分析之外，最终纳入分析的ZO组为140例，O组为69例。

ZO组中，当前治疗（研究中的ZO方案）的中位PFS达到28.0个月（95% CI: 17.9–不可估计），显著长于该组患者上一次治疗方案的中位PFS（12.1个月，95% CI: 8.7–17.0），两者差异接近2.3倍。相比之下，O组当前治疗的中位PFS（10.4个月，95% CI: 6.6–17.6）与上一次治疗方案的中位PFS（11.5个月，95% CI: 8.1–15.4）基本相当，无明显改善。从KM曲线来看，ZO组的PFSn曲线（当前治疗）与PFSn−1曲线（上次治疗）在治疗早期（约3个月后）即出现明显分离，且随着时间推移分离度保持稳定，显示出持续的治疗优势（图1）。而O组的PFSn与PFSn−1曲线在整个随访期间几乎重叠，未出现分离（图2），说明奥妥珠单抗单药治疗的效果并未超越患者自身上次治疗的获益水平。

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图1.ZO组PFSn and PFSn−1的KM曲线

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图2.O组PFSn and PFSn−1的KM曲线

两组患者上次治疗（即入组研究前的末线方案）最常用的方案包括含利妥昔单抗的方案（ZO组69%，O组60%）和免疫化疗方案（如R‑CHOP、R‑CVP、BR等，ZO组54%，O组51%），此外还有部分患者曾接受过PI3K抑制剂或来那度胺等治疗，反映了真实世界中R/R FL治疗方案的多样性。

GMI分析结果显示，ZO组的中位GMI为2.7（95% CI: 1.9–4.2），显著高于O组的0.9（95% CI: 0.5–1.7）。ZO组中，有63.3%的患者GMI ≥ 1.33，即接近三分之二的患者从ZO方案中获得了超过33%的PFS延长，达到了公认的显著临床活性阈值；相反，O组中仅有23.4%的患者GMI ≥ 1.33，多数患者未显示出优于上次治疗的获益。进一步按既往治疗线数进行亚组分析：ZO组中既往接受过2线治疗的患者（n=63）中位GMI为2.5，其中65.6%的患者GMI ≥ 1.33；而既往接受过 >2线治疗（即3线及以上，n=77）的患者中位GMI更高，达到3.1，且仍有61.8%的患者GMI ≥ 1.33。这一结果尤为令人鼓舞，因为它表明即使是在经过多线治疗（3线及以上）的更难治人群中，ZO方案依然能够带来显著的、超过自身既往治疗结局的改善，且中位GMI随治疗线数增加反而呈上升趋势（从2.5升至3.1），可能反映了泽布替尼与奥妥珠单抗的协同作用在深度耐药人群中仍然有效。

研究结论

对ROSEWOOD研究数据的事后GMI分析显示，绝大多数接受ZO方案治疗的R/R FL患者相较于上次治疗方案显著改善了PFS，且不论既往接受过多少治疗线数，均有超过60%的患者GMI≥1.33。ZO组整体人群的中位GMI为2.7，超过有意义临床活性阈值1.33的两倍，进一步证实了ZO方案作为R/R FL新治疗选择的显著益处。

专家点评

陈兴贵教授

广东医科大学附属医院

淋巴瘤专科副主任（主持工作）及淋巴瘤MDT负责人
CSCO罕见肿瘤专家委员会委员
湛江市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员
湛江市医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员
中国南方肿瘤临床研究学会理事
广东省医学会肿瘤学分会委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

陈兴贵教授：该研究采用GMI这一以患者自身为对照的创新性分析模型，巧妙地克服了R/R FL领域因缺乏标准治疗、不同临床试验入组人群差异大而导致的跨研究比较困难。GMI的本质是“每个人都是自己的对照”，它能够排除年龄、性别、疾病侵袭性、既往治疗史等混杂因素的影响，更干净地评估新方案是否真正优于患者既往接受的方案。本研究中，ZO方案的中位GMI达到2.7，意味着患者接受ZO方案后的无进展生存时间是上次治疗的2.7倍，这是一个非常可观的治疗增益。研究结果对于临床实践具有重要的指导意义：首先，它提供了除随机对照结果之外的个体化疗效证据，医生在与患者讨论治疗选择时，可以明确告知“根据类似患者的自身对照数据，ZO方案相比您上次治疗预期可将疾病控制时间延长近两倍”；其次，研究中超过60%的≥3线治疗患者仍能达到GMI≥1.33，提示ZO方案在深度经治的FL患者中并未出现明显的耐药性衰减，这可能与泽布替尼不同于常规化疗或PI3K抑制剂的独特作用机制（阻断BCR信号通路，同时调节肿瘤微环境）有关。考虑到FL患者往往经历多次复发和治疗的复杂性，ZO方案能够显著延长患者PFS、减少疾病进展风险，有望成为R/R FL的标准治疗选择之一，特别是对于不适合或不愿意接受细胞毒性化疗的老年或体弱患者。这不仅有助于改善患者的临床预后，还可能通过延长无进展间期、推迟后续治疗的需要，对患者的生活质量和心理负担产生积极影响。未来，期待更多相关研究进一步验证ZO方案在不同患者群体中的疗效和安全性，以优化其在FL治疗中的应用。

参考文献

https://www.beigenemedical.com/CongressDocuments/Zinzani_BGB-3111-212_SIE_Poster_2024.pdf

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally