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李剑教授：挑战MCL传统高强度化疗！CHESS研究“无化疗诱导+短期巩固”策略前景如何？

2025年08月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）作为一种成熟B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，约占所有NHL的6%~8%。该疾病的临床进程常表现出独特的双重性，既有侵袭性淋巴瘤的快速进展特征，又兼具惰性淋巴瘤反复复发、难以根治的倾向，且常伴有结外侵犯。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的出现深刻改变了MCL的治疗格局，现已成为该疾病治疗体系中的关键药物之一。II期、多中心CHESS临床试验结果显示，采用泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR）方案对新诊断的MCL患者进行诱导治疗，继以短期R-DHAOx方案（利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂）巩固化疗，最终进行泽布替尼维持治疗的策略，展现了极具前景的抗肿瘤活性。【肿瘤资讯】特将该研究的主要结果整理如下，并邀请北京协和医院李剑教授对其进行点评，详情如下。

无化疗诱导最佳CR率近92%！CHESS研究有望开启MCL一线治疗新篇章

BTKi与利妥昔单抗的联合已在MCL一线治疗中显现出良好的疗效，二者的协同作用可同时阻断BCR信号通路并增强抗体依赖性细胞毒性。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，在MCL中已证实其抗肿瘤活性，其脱靶效应较第一代BTKi显著降低，房颤、出血等不良事件发生率更低。CHESS研究旨在探索ZR联合方案作为诱导治疗，继以短期阿糖胞苷为基础的化疗，最后进行泽布替尼维持治疗作为MCL一线治疗方案的有效性与安全性，重点评估这种“降阶梯”化疗策略能否在不牺牲疗效的前提下改善患者的生活质量。该研究的主要终点是ZR方案诱导治疗后的完全缓解（CR）率，次要终点包括安全性、无进展生存期及微小残留病转阴率。

该研究招募了既往未经治疗的MCL患者（排除母细胞样变体等侵袭性亚型，以更准确地评估方案在典型MCL中的价值），接受ZR方案诱导治疗直至达到CR或最多治疗12个周期（以先发生者为准，避免过度治疗），随后接受4个周期的R-DHAOx方案巩固治疗（该方案采用低剂量阿糖胞苷，旨在控制血液学毒性的同时保持抗肿瘤活性）。对于化疗后达到CR的患者，其将接受最长不超过1年的泽布替尼维持治疗（以持续抑制BTK信号通路，延缓复发）。研究同时通过流式细胞术评估患者的骨髓和外周血的微小残留病（MRD）状态（敏感度可达10⁻⁴～10⁻⁵，为判断深度缓解提供分子学依据）。2020年10月~2023年11月，研究共纳入42例MCL患者，中位年龄为57岁（相对年轻，适合接受后续短期强化化疗），其中92.8%的患者处于III-IV期，42.8%的患者简化MCL国际预后指数（MIPI）评分为中危或高危（提示约半数患者具有不良预后特征）。入组患者中位接受了4个周期的ZR方案治疗（表明多数患者在短期内即达到深度缓解，无需长期诱导）。

截至2024年1月，在37例治疗后接受PET评估的患者中，ZR方案诱导治疗的最佳CR率达到了91.9%，其中94.1%的患者在2~4个周期内即获得CR （这充分体现了ZR方案起效迅速、缓解深度高的特点，有助于减轻患者对长期诱导治疗的焦虑）。在疗效可评估的达MRD阴性患者中，骨髓MRD阴性的CR率为92.0% （这意味着在达到影像学完全缓解的患者中，绝大多数同时实现了分子学层面的清零，这对于改善长期预后具有里程碑意义）。在已完成后续化疗且疗效可评估的27例患者中，仅有1例患者出现疾病进展（其余患者均维持缓解状态，提示短期巩固化疗并未引发早期复发潮）。

经过11.6个月的中位随访（虽然尚短，但已跨越MCL早期进展的高发窗口期），入组患者的1年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为90.1%和96.7% （这一数据优于历史对照中单纯化疗或单纯BTKi治疗的结果，初步确立了该方案的长期获益潜力）。安全性分析显示，ZR方案治疗期间，研究中主要的3-4级不良事件为中性粒细胞减少症、疲劳和氨基转移酶升高（未见房颤、严重出血或≥3级感染，体现了泽布替尼良好的安全性）；而在后续化疗期间，75.8%的患者出现了3-4级的血小板减少症（这与阿糖胞苷的已知毒性谱一致，但通过缩短化疗周期，累积风险得以控制）。

研究结论指出，采用ZR诱导治疗继以短期R-DHAOx化疗的策略取得了令人鼓舞的抗肿瘤疗效，且此种治疗模式可能在不削弱疗效的同时，降低了以阿糖胞苷为基础的化疗所带来的毒性，为无法耐受传统长程化疗的MCL患者提供了一种更具耐受性的治疗选择。

专家点评

李剑

主任医师博士生导师

北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委
北京医学会血液学分会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会罕见病学组组长
中华血液学杂志编委

李剑教授：CHESS研究是一次针对新诊断MCL治疗富有前景的临床探索。该研究的核心价值在于，尝试为长期困扰临床医生的“疗效与毒性”平衡难题，提供一个更优化的解题思路。MCL的治疗，尤其对于相对年轻、身体机能尚可的患者，临床医生一直在追求更深度的缓解以换取更长的生存期，但这往往伴随着高强度化疗带来的巨大毒性。CHESS研究的设计，恰恰直面了这一核心矛盾。

首先，该研究令人瞩目的成果在于其“无化疗”诱导阶段的卓越疗效。仅通过ZR联合方案，研究便在较短治疗周期内，实现了高达91.9%的CR率。更为关键的是，在达MRD阴性患者中，实现骨髓MRD阴性且CR的患者比例也达到了92.0%。这组数据有力地证明了，新一代高选择性BTKi能够在治疗早期快速、高效地清除肿瘤负荷，让绝大多数患者在接受高强度化疗前达到深度缓解。

其次，该研究巧妙地定位了化疗的角色——从传统的“主力强攻”转变为短期的“巩固清扫”。研究显示，在高效的ZR诱导治疗后，仅需短期（4周期）的R-DHAOx方案巩固治疗，便能进一步稳固疗效。在27例可评估的患者中仅有1例患者发生疾病进展。虽然R-DHAOx方案依然带来了显著的血液学毒性，例如75.8%的患者出现3-4级血小板减少症，但通过缩短化疗周期，有望显著降低MCL患者暴露于细胞毒药物的累积剂量和长期风险。这种“减毒增效”的策略，在维持高疗效（1年PFS率90.1%）的同时，可能极大地改善MCL患者的治疗耐受性和远期生活质量。

总而言之，以高效、低毒的BTKi为基础的方案作为起始，快速达到深度缓解，再衔接短期、有限的化疗进行深度巩固治疗，最后回归BTKi维持治疗的策略有望改变MCL，特别是中青年、高危患者的一线治疗实践。

参考文献

Qingqing Cai et al. Frontline treatment with zanubrutinib plus rituximab (ZR) followed by short course R-DHAOx in patients with mantle cell lymphoma (MCL): Results of the phase II CHESS clinical trial.. JCO 42, 7062-7062(2024).
DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.7062

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静