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GPRC5D双抗塔奎妥单抗桥接BCMA CAR-T，输注后ORR达88%！新策略解锁骨髓瘤治疗新潜力

08月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向BCMA的CAR-T细胞疗法是复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗的重大突破，但其较长的生产周期对疾病进展迅速的患者构成了严峻挑战，凸显了有效桥接治疗的临床必要性。一项大型多中心真实世界研究显示，GPRC5D靶向双特异性抗体塔奎妥单抗 (Talquetamab) 作为桥接方案，在短期应用中展现出良好的疗效与安全性，有效率达71%，支持89%的高危、重度经治患者成功接受CAR-T输注，输注后总缓解率（ORR）达88%，为优化CAR-T治疗流程提供了重要的循证依据。

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“渡”与“等”的博弈：BCMA CAR-T治疗时代下桥接策略的临床困境

近年来，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法，特别是ide-cel与cilta-cel的获批，深刻改变了RRMM的治疗格局，为多线治疗后失败的患者带来了深度缓解的可能¹⁻²。然而，CAR-T细胞制备需耗时6-8周，在这一“等待期”内，患者尤其是那些疾病侵袭性强、肿瘤负荷高的个体，面临着疾病快速进展的风险，约10-15%的患者因此错失了治疗机会。

为确保患者能够顺利接受CAR-T回输，临床实践中通常采用“桥接治疗”以控制病情。然而，现有桥接方案多为传统化疗或患者已耐药的药物，对于重度经治的RRMM患者，其疗效有限，缓解率常低于30%。此外，回输时的高肿瘤负荷不仅预示着较差的预后，还与更高级别的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等严重不良事件密切相关。因此，探索一种起效迅速、疗效确切且安全性可控的新型桥接方案，成为当前亟待解决的临床难题。

序贯双靶点：一项评估塔奎妥单抗桥接方案的真实世界研究

塔奎妥单抗是一款靶向G蛋白偶联受体C5D（GPRC5D）的双特异性抗体，在MonumenTAL-1研究中已证实其单药治疗RRMM的客观缓解率可达70%以上³。值得关注的是，塔奎妥单抗注射液（商品名：拓立珂®）已于2025年2月获得中国国家药品监督管理局批准，为国内RRMM患者提供了新的治疗选择。鉴于其靶点与BCMA不同，且抗肿瘤活性显著，短期应用塔奎妥单抗作为BCMA CAR-T的桥接治疗，有望在不影响后续CAR-T疗效的前提下，实现对疾病的快速控制。

为验证这一设想，一项由美国和德国20家医学中心联合开展的大型多中心、回顾性研究应运而生⁴。该研究纳入了134名计划接受商业化cilta-cel或ide-cel治疗，并使用塔奎妥单抗进行桥接的RRMM患者。该队列代表了真实世界中极具挑战性的患者群体：中位既往治疗线数为5线，44%的患者携带高危细胞遗传学异常，41%存在髓外病变，且高达85%的患者不符合关键性注册临床试验的入组标准。这项研究旨在评估塔奎妥单抗桥接策略在这一高危人群中的可行性、安全性与临床疗效。

研究结果显示，塔奎妥单抗作为桥接疗法，在多个维度上均表现出色，成功地为多数高危患者架起了通往CAR-T治疗的桥梁。

高效控制疾病，确保CAR-T治疗顺利衔接

在134名患者中，119名（89%）最终成功接受了CAR-T细胞输注，因疾病进展而未能输注的比例仅为5%，显示出该桥接方案的高可行性。塔奎妥单抗桥接治疗的中位时间仅为23天，在如此短的周期内，ORR即达到71%，其中40%的患者获得非常好的部分缓解（VGPR）及以上缓解。这一数据证实了塔奎妥单抗快速且有效的肿瘤清除能力。

缓解程度在CAR-T治疗后进一步加深

在成功接受CAR-T治疗的患者中，输注后的ORR提升至88%，完全缓解（CR）率达到54%。与桥接治疗结束时相比，42%的患者在接受CAR-T治疗后缓解深度得到进一步提升。这表明短期塔奎妥单抗桥接并未对后续BCMA CAR-T的疗效产生不利影响，反而可能通过创造一个较低肿瘤负荷的体内环境，为CAR-T细胞更好地发挥作用奠定了基础。

全程安全性良好，严重毒性事件发生率低

安全性是桥接治疗考量的关键。研究显示：

桥接阶段：塔奎妥单抗引发的CRS发生率为73%，但均为1-2级，未观察到≥3级的严重CRS。其特有的皮肤、口腔等毒性虽较常见，但也多为低级别，且停药后多数可缓解。
CAR-T治疗后：得益于桥接期的有效肿瘤减负，CAR-T相关的严重毒性发生率显著低于既往报道⁵⁻⁶。≥3级CRS和ICANS的发生率分别仅为1.7%和0.84%。这一结果提示，有效的桥接治疗或可通过降低靶抗原负荷，从而减轻CAR-T治疗的毒性反应强度。

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图1. 本研究主要研究内容

编者按：优化免疫治疗序列，探索MM治疗新格局

这项研究为RRMM的免疫治疗序列提供了宝贵的真实世界证据和临床启示。

首先，该研究验证了“异靶点桥接”策略的临床价值。选择GPRC5D这一不同于BCMA的靶点进行桥接，可以避免因预先使用同靶点药物而导致的靶抗原丢失或下调，从而最大程度地保留了BCMA靶点用于后续CAR-T的精准攻击。

其次，“减负降毒”的理念得到了实践印证。有效的桥接不仅是治疗的“连接”，更是安全性的“优化”。通过前期高效的肿瘤清除，显著降低了CAR-T治疗的严重毒副反应发生率，这对于提升患者的治疗耐受性和安全性，使更多患者能从CAR-T治疗中获益具有重要意义。

总而言之，塔奎妥单抗作为BCMA CAR-T的桥接方案，在真实世界高危RRMM患者中展现出令人鼓舞的可行性、安全性和有效性。随着该药物在中国的正式获批，这一“序贯双靶点”的治疗模式对于国内临床实践更具现实指导意义，为优化多发性骨髓瘤的免疫治疗策略开辟了新的路径。未来仍需前瞻性研究进一步探索最佳的桥接时机与时长，以及该策略对远期预后的影响，从而推动个体化、精准化的免疫治疗新格局的形成。

参考文献

1. Berdeja, J. G. et al. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study. Lancet 398, 314-324 (2021).
2. Munshi, N. C. et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 384, 705-716 (2021).
3. Chari, A. et al. Talquetamab, a T-Cell-Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma. N Engl J Med 387, 2232-2244 (2022).
4. Dhakal, B. et al. Sequential Targeting in Multiple Myeloma: Talquetamab, a GPRC5D bispecific antibody, as a Bridge to BCMA CAR-T cell therapy. Blood. (2024).
5. Sidana, S. et al. Safety and efficacy of standard-of-care ciltacabtagene autoleucel for relapsed/refractory multiple myeloma. Blood 145, 85-97 (2025).
6. Hansen, D. K. et al. Idecabtagene Vicleucel for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Real-World Experience From the Myeloma CART Consortium. J Clin Oncol 41, 2087-2097 (2023).

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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