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【中国好声音】赵维莅教授团队：老年DLBCL患者新希望！ZR2方案显高效低毒，免疫记忆机制破解治疗难题

08月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，尤其好发于老年人群。75岁以上的患者约占所有DLBCL病例的30%，因其常伴有多种合并症、免疫功能下降及肿瘤微环境抑制性强等问题，传统化疗耐受性差，治疗效果有限，临床预后显著差于年轻患者。近年来，“无化疗”（chemo-free）免疫治疗方案成为研究热点，旨在通过靶向药物联合免疫调节剂，提高疗效的同时降低毒性。
近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院的赵维莅教授团队开展的一项Ⅱ期临床研究取得重要突破。该研究探索了泽布替尼联合利妥昔单抗和来那度胺（ZR2方案）在75岁以上初治DLBCL患者中的疗效与安全性，并首次从肿瘤微环境免疫调控角度揭示了其作用机制。研究成果已于近期发表在血液学顶级期刊Blood杂志上，【肿瘤资讯】现将该研究重点内容整理如下，以飨读者。

图片1.png 本研究为单中心、开放标签Ⅱ期临床试验，于2020年8月至2021年8月纳入上海瑞金医院40例≥75岁初治DLBCL患者。所有患者接受ZR2方案诱导治疗（6个周期），诱导治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者接受来那度胺维持治疗，最长2年。

研究主要终点为诱导治疗结束后的CR率，次要终点包括2年无进展生存（PFS）率、总生存（OS）率和安全性。此外，团队还利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单细胞T细胞受体测序（scTCR-seq）、免疫组化、体外细胞实验等多组学技术，深入分析ZR2方案的免疫机制。

患者基线特征

40例患者中位年龄78岁（范围75~91岁），其中男性27例（67.5%）、女性13例（32.5%）；30%患者ECOG体能评分≥2，55%为Ann Arbor Ⅲ-Ⅳ期。CGA评估显示，15%为“Fit”、40%为“Unfit”、45%为“Frail”，符合老年患者体能异质性特征。分子分型方面，28.2% 为未特指型（NOS）、23.1%为MCD-like亚型、17.9%为TP53突变亚型，与老年DLBCL分子谱特征一致。

40例患者中，33例（82.5%）完成6个周期诱导治疗，7例未完成；22例（66.6%）完成维持治疗，11例未完成。诱导治疗期间，泽布替尼、利妥昔单抗、来那度胺的中位剂量强度分别为95.8%、100%、97.0%，提示方案耐受性良好，剂量调整需求低。

表1. 患者基线特征

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疗效显著优于传统方案

缓解率：诱导治疗结束时，CR率达65.0%（26/40，95%CI：48.3%-78.9%），客观缓解率（ORR）75.0%（30/40，95%CI：58.5%-86.8%）；5例患者（12.5%）疾病稳定（SD），5例（12.5%）疾病进展（PD）。3例PR患者接受局部放疗后，1例转为CR，2例维持PR。

亚组分析显示，IPI评分、细胞起源（COO）、双表达状态及分子亚型均不影响CR率（P 均＞0.05），提示ZR2方案疗效不受传统不良预后因素限制。

生存期：中位随访34.8个月（范围6.0~45.3个月），2年PFS率为67.1%（95%CI：50.1%-79.4%），2年OS率达82.4%（95%CI：66.5%-91.2%）。即使是IPI中高危/高危患者（2年PFS率 61.1%、2年OS率 76.9%）、非GCB亚型患者（2年PFS率 60.6%、2年OS率 82.6%），仍获得理想生存获益，显著优于R-miniCHOP方案（2年PFS率 47%、2年OS率 59%）。

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图1. 接受ZR2的患者的一线治疗疗效和生存分析

安全性良好，无严重心血管毒性

诱导治疗期间，不良反应以轻中度为主，未发生治疗相关死亡：

血液学AE：3~4级中性粒细胞减少最常见（14例，35.0%），其次为3~4级贫血（2例，5.0%）与血小板减少（2例，5.0%），均通过G-CSF或输血支持缓解，无中性粒细胞缺乏性发热相关死亡。

非血液学AE：3~4级丙氨酸转氨酶（ALT）升高、天冬氨酸转氨酶（AST）升高及肺部感染各5例（12.5%），经保肝、抗感染治疗后恢复；其他常见AE包括低白蛋白血症（40.0%）、低钾血症（27.5%）等，多为1~2级。值得注意的是，未观察到房颤（传统BTK抑制剂常见严重AE），提示泽布替尼的心血管安全性优势。

表2. 诱导治疗期间的不良事件发生情况

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肿瘤微环境特征决定疗效，免疫记忆实现长期缓解

通过单细胞与分子生物学分析，研究首次揭示ZR2方案的疗效机制依赖肿瘤微环境重塑，而非直接靶向基因变异：

HLA分子高表达是应答关键：scRNA-seq显示，应答者肿瘤细胞中HLA-Ⅰ（HLA-A、B、C）与HLA-Ⅱ（HLA-DQB1、DRB1）分子表达显著高于无应答者（免疫组化验证P=0.001、P=0.036），且抗原提呈、干扰素-γ信号通路富集（GSEA分析，P＜0.05）。HLA分子通过提呈肿瘤抗原激活T细胞，是免疫治疗起效的前提。

1型常规树突状细胞（cDC1）激活增强抗原提呈：应答者肿瘤微环境中cDC1比例显著升高（P=0.048），且高表达抗原提呈相关基因（CD83、MPEG1）、DC成熟标志物（IDO1、ITGB7）及转录调控因子（NLRC5、CIITA），同时低表达M2型巨噬细胞与血管生成相关基因，提示cDC1功能增强可促进T细胞活化。体外实验进一步证实，泽布替尼联合来那度胺可显著提升健康人单核细胞来源DC的成熟标志物（HLA-DR、CD80）表达（P＜0.05），验证了方案对DC细胞的调控作用。

T细胞克隆扩增与免疫记忆维持长期缓解：应答者治疗后外周血CD3+HLA-DR+活化T细胞比例显著升高（P=0.013），TCRα/β链多样性显著增加（P=0.005、P=0.002），且T细胞克隆扩增比例更高（TCRα链P=0.024、TCRβ链P=0.018），提示方案可激活肿瘤特异性T细胞应答。更重要的是，对10例长期缓解者的3年随访发现，治疗诱导的T细胞克隆仍以低丰度持续存在，证实ZR2方案可诱导长期免疫记忆，为防止复发提供保护。

此外，纵向单细胞分析显示，疾病进展时肿瘤细胞中BCR-MAPK通路、细胞周期与糖酵解相关基因上调，提示这些通路可能是耐药靶点，为后续治疗优化提供方向。

结论

本研究证实，ZR2（泽布替尼+利妥昔单抗+来那度胺）方案在75岁以上初治DLBCL患者中展现出“高效、低毒、长期获益”的三重优势：CR率65.0%、2年OS率82.4%，显著优于传统减量化疗；不良反应可控，无严重心血管毒性，适合体能虚弱的老年患者；其疗效机制依赖肿瘤微环境重塑——通过上调 HLA 分子表达、激活cDC1抗原提呈功能，进而诱导T细胞克隆扩增与长期免疫记忆，打破了老年DLBCL“基因变异不利则疗效差”的传统认知。

尽管研究为单中心设计，样本量有限，但通过大样本外部RNA测序数据与长期随访验证了结果可靠性，且多中心随机对照试验（NCT05179733）已启动，有望进一步确认ZR2方案的临床价值。未来，基于HLA表达、cDC1比例等生物标志物筛选优势人群，或联合免疫检查点抑制剂增强T细胞功能，将进一步提升ZR2方案的疗效，为老年DLBCL患者提供更精准的“无化疗”治疗选择。

参考文献

Xu P, Zhu Y, Shi ZY, et al. A phase 2 study of zanubrutinib in combination with rituximab and lenalidomide in de novo diffuse large B-cell lymphoma. Blood. Published online August 19, 2025. doi:10.1182/blood.2025028649

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda