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李剑教授：突破高危禁区，MRD驱动有限治疗——BOVen方案为TP53突变MCL带来治疗新格局

2025年08月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种生物学行为高度异质性的B细胞非霍奇金淋巴瘤。尽管免疫化疗的进步改善了部分患者的预后，但携带TP53突变的MCL亚群始终是临床治疗中的棘手难题。此类患者对传统化疗及造血干细胞移植反应不佳，中位无进展生存期（PFS）不足1年，存在迫切的未满足临床需求。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）与BCL2抑制剂（BCL2i）的联合应用，为这一高危人群提供了新的治疗思路。近期发表于Blood的一项多中心II期研究，系统评估了泽布替尼、奥妥珠单抗联合维奈克拉（BOVen）方案，并采用微小残留病（MRD）驱动的有限治疗策略，在初治TP53突变MCL患者中的疗效与安全性[1]。【肿瘤资讯】特邀北京协和医院李剑教授，对该项研究结果进行深入解析与点评。

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研究设计：精准锁定高危人群，探索MRD驱动的有限治疗

该研究是一项研究者发起的、开放标签、多中心II期临床研究，专门针对初治且经二代测序（NGS）或聚合酶链反应（PCR）确认存在TP53突变的MCL患者。研究采用Simon两阶段设计，主要终点为2年PFS率，预设若2年PFS率达到55%及以上则认为方案值得进一步探索（既往免疫化疗历史数据约为30%）。

治疗方案为BOVen联合方案，泽布替尼160 mg每日两次持续口服；奥妥珠单抗1000 mg静脉输注，于第1周期第1、8、15天及第2至8周期第1天给药；维奈克拉于第3周期第1天启动，经每周剂量爬坡至400 mg每日一次。治疗计划共24个周期（约2年）。该研究最突出的创新之处在于其MRD驱动的停药设计，完成24个周期治疗后，若患者达到完全缓解（CR）且外周血和骨髓MRD达到10^-6灵敏度水平的未检出（uMRD6），则停止所有治疗并进入严密随访；若MRD转为阳性或出现临床复发，则重新启动泽布替尼与维奈克拉治疗。

入组人群高危特征显著，研究终点顺利达成

研究共纳入25例患者，中位年龄68岁，76%为男性。入组患者的高危特征突出，20%为母细胞样或多形性变异型，52%的Ki-67增殖指数≥30%，48%存在17p缺失，68%为MCL国际预后指数（MIPI）高危组。TP53突变的中位等位基因变异频率为49.8%，且多数位于DNA结合域。

在28.2个月的中位随访期内，研究成功达到了主要终点。25例可评估患者中，18例在2年时未出现疾病进展，2年PFS率达到72%（95% CI，56%-92%），显著超越了预先设定的55%的疗效阈值。同时，2年总生存率（OS）为76%（95% CI，61%-95%），2年疾病特异性生存率（DSS）高达91%（95% CI，79%-100%）；后者与OS的差异主要归因于2例COVID-19相关死亡（均发生于疫苗及有效抗病毒药物广泛可及之前）。

疗效数据扎实，MRD深度与持久性成亮点

从缓解深度来看，最佳客观缓解率（ORR）为96%（24/25），CR率高达88%（22/25）。值得注意的是，在仅接受2个周期泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗后（维奈克拉尚未加入），ORR已达88%，CR率达68%，提示双药诱导阶段即展现出强劲的减瘤效果。随后加入的维奈克拉进一步加深了缓解深度，4例部分代谢反应和1例疾病稳定患者在后续周期中转化为代谢CR。

MRD分析作为该研究的核心探索性终点，其结果令人鼓舞。在13周期（约1年）时，外周血uMRD5（10^-5灵敏度）率达到95%（18/19），uMRD6（10^-6灵敏度）率达到84%（16/19）。在治疗结束（24周期）时，17例可评估患者中有15例（88%）达到CR且外周血/骨髓uMRD状态并成功停药。进一步分析显示，达到uMRD6的患者停药后缓解更为持久，而少数uMRD5（但uMRD6结果不确定）的患者停药后出现了分子或临床复发，提示对于TP53突变MCL这一超高危人群，追求更深层次的MRD清除（10^-6）对于实现持久的无治疗缓解至关重要。

安全性可控，未见新的非预期信号

BOVen方案的整体耐受性良好，治疗相关不良事件（AE）与各单药已知安全性谱一致。最常见的任何级别AE包括腹泻（64%）、COVID-19感染（56%）、中性粒细胞减少（32%）及输注相关反应（24%）。≥3级中性粒细胞减少的发生率为16%，未观察到发热性中性粒细胞减少。在临床关注的心血管事件方面，仅1例患者发生3级房颤。维奈克拉剂量爬坡过程中，未出现实验室或临床肿瘤溶解综合征。需要指出的是，56%的患者发生了COVID-19感染，其中2例（8%）为5级事件，但这主要与研究开展的时间窗（2020-2022年）与疫情高峰重叠且当时缺乏有效防护手段有关，并非药物直接相关毒性。总体而言，因AE导致的治疗中断率较低，表明该方案具有良好的长期应用可行性。

李剑

主任医师博士生导师

北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委
北京医学会血液学分会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会罕见病学组组长
中华血液学杂志编委

李剑教授：TP53突变MCL的治疗是淋巴瘤领域的经典难题之一。既往以高剂量阿糖胞苷联合自体干细胞移植为代表的强化疗策略，在此类患者中2年PFS率仅约20%，疗效欠佳。即使是SHINE研究中在化疗基础上联合一代BTKi，TP53突变亚组的2年PFS也仅在55%左右。在此背景下，BOVen研究展示的72%的2年PFS率和91%的2年DSS率，无疑是这一高危领域的一项重要进展。

研究数据显示，即便是母细胞样变、Ki-67≥50%等传统意义上的超高危患者，同样能从BOVen方案中获益。这打破了“高危就必须用化疗”的传统思维定式，证实了以靶向药物为核心的“无化疗”策略在高危淋巴瘤中的可行性。当然，我们仍需保持审慎，72%的2年PFS意味着仍有约28%的患者在2年内出现疾病进展，其中部分患者可能对BTKi或BCL2i存在原发或继发耐药，其耐药机制值得进一步探索。

该研究创新性地采用了“有限治疗”模式，即在2年内实现深度MRD清除后停药。结果显示，达到uMRD6的患者在停药后仍能维持相当长时间的缓解。这一策略为探索MCL的“功能性治愈”或“长期无治疗缓解”提供了重要的循证依据。同时，研究也提示，对于TP53突变MCL，10^-6灵敏度的MRD检测可能比10^-5具有更优的阴性预测价值。未来，基于更灵敏的MRD检测手段来个体化地决定治疗时长，将是一个重要的研究方向。

从临床实施角度看，BOVen方案的管理流程相对清晰。泽布替尼的高选择性带来了更低的心血管毒性，维奈克拉的阶梯式剂量爬坡在充分预防下未发生肿瘤溶解综合征，这使得该方案即使在非大型移植中心也有望安全实施。然而，研究中观察到的较高比例的感染事件，尤其是2例COVID-19相关死亡，为我们敲响了警钟。BTKi、抗CD20单抗联合BCL2i会对B细胞免疫功能产生较强的抑制。在真实世界应用中，尤其是在感染高发季节或对于有反复感染病史的患者，应高度重视感染的预防与监测，包括优化疫苗接种策略以及个体化制定抗菌、抗病毒预防方案。

总体而言，这项研究表明，对于TP53突变的MCL，基于靶向药物的联合方案展示了具有前景的疗效和可控的安全性。

参考文献

[1] Kumar A, Soumerai J, Abramson JS, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for frontline treatment of TP53-mutant mantle cell lymphoma. Blood. 2025;145(5):497-507.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静