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黄刚教授：泽布替尼联合Zandelisib，双靶攻坚R/R FL和MCL治疗壁垒

08月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞受体（BCR）信号传导在多种B细胞恶性肿瘤的发病机制中起着至关重要的作用。而布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）和PI3Kδ是BCR通路相关的激酶，对B细胞的激活、增殖和生存至关重要。泽布替尼作为一种高选择性、强效的BTK抑制剂，可最大限度地减少对非靶点激酶的抑制。既往的研究表明，泽布替尼联合PI3Kδ抑制剂Zandelisib可能具有协同抗肿瘤效应，但其疗效可能会受到毒性反应的限制¹。
一项研究旨在评估泽布替尼联合Zandelisib治疗复发性/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的疗效和安全性²。【肿瘤资讯】特邀汕头大学医学院附属粤北人民医院黄刚教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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双靶向联合治疗难治淋巴瘤，Ib期试验的可行剂量探索与早期疗效验证

该研究是一项多臂Ib期临床试验，纳入年龄≥18岁、ECOG性能状态0~2、器官功能正常、既往接受过至少1种治疗并出现疾病进展、未接受过BTK抑制剂或PI3Kδ抑制剂治疗的R/R FL和MCL患者。

入组患者首先接受第1阶段治疗，包括泽布替尼（160mg；每日两次[BID]，持续给药）和Zandelisib （60mg；每日一次[QD]，先连续给药8周），随后采用间歇给药（ID）方案，即每个28天治疗周期的第1~7天给药。研究第2阶段的治疗方案根据第1阶段的疗效评估结果进行调整，具体为泽布替尼80mg，BID；Zandelisib 60mg，第1~7天间歇给药。

该研究的主要终点是评估剂量限制性毒性（DLT）、安全性和耐受性，次要终点是总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。

双靶疗法显锋芒：高缓解与低毒性兼具，试验虽提前终止仍难掩亮眼表现

截至2023年4月，该研究共纳入50例患者，中位年龄为67岁（范围40~83岁），62%的患者为男性。其中，31例为FL患者，19例为MCL患者。在50例入组患者中，62%的患者在初始化疗免疫治疗后24个月内出现疾病进展（POD24），28%的患者对上一次治疗耐药，36%的患者对利妥昔单抗耐药（表1）。

表1.人口统计学和基线特征

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疗效方面，FL组的ORR为86.7%（95%置信区间[CI]：69.3~96.2%）CR率为33%；MCL组的ORR为73.7%（95%CI：48.8~90.9%），CR率为47%。由于随访时间不足，两组均未达到中位DOR和中位PFS（图1）。FL组和MCL组估计的1年DOR率分别为82.2%（95%CI：58.7~93.0%）和67.5%（95%CI：34.1~86.6%）；估计的1年PFS率分别为72.3%（95%CI：51.9~85.1%）和56.3%（95%CI：28.9~76.7%）。

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图1.FL组和MCL组的DOR和PFD情况

安全性方面，该研究发生的不良事件（AE）主要为1级或2级，包括腹泻（34%）、血小板减少症（32%）、贫血（30%）、中性粒细胞减少（30%）、肌酐升高（26%）、AST 升高（24%）、ALT 升高（22%）、挫伤（20%）和白细胞减少（20%）等。研究中发生的≥3级AE包括房颤（n=3）、发热性中性粒细胞减少（n=2）、肺炎（n=2）和高尿酸血症（n=2）。该研究报告的唯一死亡病例死因为COVID-19感染。

综上，该研究结果表明，泽布替尼联合Zandelisib治疗R/R FL和MCL患者具有较高的缓解率，且相较任一单药未见毒性增加。尽管该研究由于美国食品药品监督管理局（FDA）针对PI3Kδ抑制剂审批要求的变更而提前终止，但这些结果为未来进一步研究该联合治疗方案的潜力提供了重要依据。

专家点评

黄刚教授

汕头大学医学院附属粤北人民医院

血液内科行政负责人
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
广东省韶关市医师协会血液内科医师分会主任委员
广东省医师协会血液科医师分会常务委员
广东省医师协会血液科医师分会青年医师学组副组长
广东省精准医学应用学会精准免疫治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会干细胞及免疫细胞治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会血液分会副主任委员
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会常务委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会常务委员
广东省医师协会肿瘤重症专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省医学会血液病学分会委员
擅长于各种血液病，特别是恶性血液病（如急性、慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）的诊断与治疗以及恶性血液病的造血干细胞移植。
在国内外期刊发表论文 10 余篇，其中以第一作者或通讯作者在 EJMC、MJHID、JINT MED RES 等杂志发表 SCI论文6篇，主编血液病专著2部

FL和MCL作为B-NHL中具有代表性的亚型，其治疗长期面临着“不可治愈”与“易复发”的双重挑战。FL虽以惰性病程为特点，但临床上多数FL患者在经过多线治疗后仍会复发，这类患者预后往往较差。MCL则具有侵袭性的特征，尽管近年来 BTK抑制剂的应用显著改善了MCL患者的生存情况，但R/R MCL患者仍缺乏有效治疗手段。BCR信号通路的异常激活是这两类淋巴瘤发病的核心机制，其中BTK和PI3Kδ作为通路的关键因子，已成为临床治疗的重要靶点。单药BTK抑制剂或PI3Kδ抑制剂在B细胞淋巴瘤中虽展现出一定疗效，但耐药性问题限制了其长期获益。因此，探索两者联合的协同抗肿瘤效应，成为突破现有治疗瓶颈的潜在方向。

在疗效方面，该研究结果显示，泽布替尼联合Zandelisib方案在R/R FL和MCL患者中展现出显著的抗肿瘤活性，两组的ORR分别达86.7%和73.7%。这一数据显著优于部分单药治疗的历史结果，提示该联合方案可能通过双重抑制BCR通路，增强对肿瘤细胞的杀伤效应。尽管该研究的中位DOR和PFS因随访时间不足尚未达到，但研究中FL组和MCL 组预估的1年DOR率分别达82.2%和67.5%，1年PFS率分别为72.3%和56.3%，初步证实了联合方案在FL和MCL患者中的长期获益潜力。

在安全性方面，该研究的AE以1~2级为主，最常见的包括腹泻、血小板减少、贫血等，与单药治疗的毒性谱基本一致，未出现新增或叠加毒性，表明泽布替尼与Zandelisib联合具有良好的耐受性。该研究≥3级的AE中，虽有房颤、发热性中性粒细胞减少等的报告，但≥3级AE发生率较低且未出现治疗相关死亡（唯一死亡病例死于COVID-19感染），提示该联合方案在治疗FL和MCL患者中毒性可控。

总之，该研究证实了泽布替尼联合Zandelisib联合治疗R/R FL和MCL的显著疗效和可控安全安全性，为这两种难治性淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。未来的研究可进一步评估BTK抑制剂与PI3Kδ抑制剂联合方案在不同B细胞恶性肿瘤中的长期疗效和安全性。

参考文献

1.Stewart CM, Michaud L, Whiting K, et al. Phase I/Ib Study of the Efficacy and Safety of Buparlisib and Ibrutinib Therapy in MCL, FL, and DLBCL with Serial Cell-Free DNA Monitoring. Clin Cancer Res. 2022 Jan 1;28(1):45-56.
2.Soumerai JD, Diefenbach CS, Jagadeesh D, et al. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas. Br J Haematol. 2024 May;204(5):1762-1770.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally