首页 > 文章详情

沈建箴教授：联合精准出击！泽布替尼联合方案在初治CLL中展现快速深缓解

12月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BCL2抑制剂维奈克拉（venetoclax）联合BTK抑制剂伊布替尼已被证实在慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中具有良好疗效，但由于毒性相关问题，临床应用仍存在一定限制。Sonrotoclax（BGB-11417）是新一代BCL2抑制剂，相较于维奈克拉具有更高的选择性、更强的药理活性，半衰期更短且不易发生药物蓄积，或有望成为更安全有效的替代方案。泽布替尼则为选择性更高的BTK抑制剂，已在多个CLL研究中展现出优异疗效，尤其在高危生物标志物人群中表现出更长的无进展生存期（PFS）以及更低的心脏毒性风险。BGB-11417-101研究是一项正在进行中的首次人体（first-in-human）、Ⅰ/Ⅰb期剂量递增及扩展试验，旨在探索Sonrotoclax单药或与泽布替尼联合应用于多种B细胞恶性肿瘤的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特将该研究的结果整理如下，并邀请福建医科大学附属协和医院沈建箴教授针对研究结果进行点评。

uMRD率高达90%，这对“黄金组合”有望改写初治CLL格局

研究纳入初治的CLL/SLL患者，先给予泽布替尼（320 mg每日一次或160 mg每日两次）治疗8至12周作为引导期，随后采用每日或每周递增剂量的方式引入Sonrotoclax，直至达到目标剂量（160 mg或320 mg每日一次），以降低肿瘤溶解综合征（TLS）风险。患者持续接受联合治疗直至疾病进展、不可耐受毒性或自愿停药（最长96周/24个周期）。TLS评估依据Howard 2011标准，主要终点为安全性（CTCAE v5.0），次要终点为总体缓解率（ORR），探索性终点包括每24周一次的外周血MRD评估（uMRD4，指CLL细胞比例<0.01%）。

截至2024年5月10日，共有112例初治CLL/SLL患者入组，其中51例接受160 mg剂量Sonrotoclax，61例接受320 mg剂量。患者中位年龄为62岁，男性占74%，92%为白人。基线时，34%为高TLS风险人群，51%为IGHV未突变型，20%携带TP53突变，9%存在del(17p)异常。

全体患者中位随访时间为18.3个月（160 mg组16.0个月，320 mg组18.3个月）。最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）包括中性粒细胞减少（41%）、挫伤（38%）、COVID-19感染（30%）及腹泻（29%，其中78%为1级）。未观察到临床或实验室TLS，也无治疗相关死亡报告。

在疗效方面，108例可评估患者的ORR为100%，其中完全缓解（CR）率分别为160 mg组41%、320 mg组42%。中位缓解时间为2.6个月，中位CR时间为8.4个月。第24周外周血uMRD4达成率为160 mg组61%、320 mg组77%；第48周uMRD4达成率分别为79%和90%；中位达成uMRD时间分别为9.7个月（160 mg）和8.5个月（320 mg）。值得关注的是，在接受320 mg剂量治疗的患者中，截至目前未观察到疾病进展事件。

总之，Sonrotoclax（160 mg和320 mg）联合泽布替尼治疗初治CLL/SLL患者整体安全性良好，治疗相关不良事件可控，未出现实验室或临床TLS。初步数据显示该方案可实现快速、深度且持续的缓解，尤其是在320 mg剂量组中，48周uMRD达成率高达90%，且尚无进展事件发生。目前，一项注册性Ⅲ期研究CELESTIAL-TNCLL（BGB-11417-301）正在招募中，使用Sonrotoclax 320 mg联合泽布替尼作为治疗方案，进一步评估其在CLL人群中的疗效和长期价值。

专家点评

沈建箴

二级教授、博导、医学博士

福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：这项联合使用Sonrotoclax与泽布替尼治疗初治CLL/SLL患者的研究结果令人振奋。在明确TLS风险的前提下，通过引入泽布替尼作为引导治疗，成功降低了联合用药阶段TLS的发生风险，且未观察到实验室或临床TLS事件，验证了该序贯给药策略的可行性与安全性。

从疗效角度来看，无论是在总体缓解率（ORR 100%）、完全缓解率（CR约42%），还是uMRD达成率方面，Sonrotoclax联合泽布替尼均展现出强大的抗肿瘤活性。特别是在320 mg剂量组中，第48周uMRD达成率高达90%，且截至目前尚未出现疾病进展病例，显示出该方案在诱导深度缓解和疾病控制方面的巨大潜力。

总体而言，这项研究初步建立了Sonrotoclax联合泽布替尼在初治CLL/SLL中的良好安全性和快速、持久的缓解能力，尤其适合追求深度缓解和MRD阴性的治疗目标人群。随着Ⅲ期CELESTIAL-TNCLL研究的推进，我们期待该联合方案能进一步验证其临床价值，并为CLL一线治疗提供更优选择。

参考文献

Soumerai, J. D., et al. (2024). Sonrotoclax and Zanubrutinib as Frontline Treatment for CLL Demonstrates High MRD Clearance Rates with Good Tolerability: Data from an Ongoing Phase 1/1b Study BGB-11417-101. Blood, 144, 1012.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静