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沈建箴教授：深度缓解可期！泽布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗三联治疗为复发CLL带来新希望

12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着BTK抑制剂（BTKi）和BCL2抑制剂的广泛应用，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局已发生显著变化，显著改善了各类风险分层患者的预后。BTKi、BCL2抑制剂联合抗CD20单抗的三联方案在多种临床背景下展现出良好疗效。然而，在复发/难治性CLL人群中，尤其是既往接受过BTKi和/或维奈克拉治疗的患者，三联治疗的临床证据仍较为有限，目前仅有3项已发表的Ⅱ期研究在该人群中评估三联疗法。鉴于当前CLL一线治疗日益倾向于限时联合方案，对于BTKi和/或BCL2抑制剂治疗后复发患者，同样具有限时性、但仍能保持疗效的二线及后线治疗策略的需求日益迫切。基于此，本研究采用可测量残留病灶（MRD）引导的治疗终止策略，旨在尽可能缩短治疗时间，同时为缓慢应答的患者保留足够的治疗周期。CLL2-BZAG研究在复发/难治性CLL患者中评估了可选性苯达莫司汀减瘤后，MRD引导的泽布替尼、维奈克拉及奥妥珠单抗三联治疗方案的有效性与安全性。【肿瘤资讯】特将该研究的主要终点分析结果整理如下，并邀请福建医科大学附属协和医院沈建箴教授针对研究结果进行点评。

复发/难治CLL治疗新证据：MRD引导三联方案疗效与安全性双优

CLL2-BZAG是一项II期临床试验，旨在评估MRD引导的泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗三联方案在复发/难治性CLL患者中的疗效与安全性。部分患者在联合治疗前可接受苯达莫司汀减瘤治疗。研究共纳入42例患者，依据方案排除2例接受≤2个周期诱导治疗的患者，最终40例进入分析人群。

入组患者中位既往治疗线数为1（范围1–5），其中18例（45%）曾接受BTKi治疗，7例（17.5%）接受过维奈克拉治疗，5例（12.5%）接受过二者联合治疗。37.5%的患者携带TP53突变或缺失，77.5%的患者为免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）未突变型。

中位随访21.5个月（范围8.0–35.3个月），最常见的不良事件包括新冠病毒感染（26例）、腹泻（15例）、输注相关反应（15例）、血小板减少（14例）、恶心（12例）、疲乏（12例）和中性粒细胞减少（12例）。2例患者出现与治疗相关的致死性不良事件，分别为新冠肺炎和继发于新冠感染的真菌性肺炎。

在接受6个月三联治疗后，所有患者均获得客观缓解，其中21例（52.5%；95%CI：36.1–68.5）达到外周血MRD不可检测（uMRD）。多数患者的缓解在治疗过程中进一步加深，最佳uMRD率达到85%。18个月时，无进展生存率为96%，总生存率为96.8%。截至目前，无患者需要接受后续治疗。

综上，MRD引导的泽布替尼、维奈克拉及奥妥珠单抗三联方案在一组既往接受过BTKi或维奈克拉治疗的复发/难治性CLL患者中诱导了深度缓解，安全性可控，显示出良好的治疗潜力。

专家点评

沈建箴

二级教授、博导、医学博士

福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：随着CLL治疗进入“精准靶向+限时联合”的新时代，如何在复发/难治背景下延续深缓解、延长生存获益，并兼顾治疗可及性与患者耐受性，成为当前临床关注的重点。CLL2-BZAG研究为我们提供了一个值得借鉴的探索路径。

该研究以MRD为引导，灵活调整治疗周期，既体现出对治疗强度的精准把控，也回应了限时疗法在后线治疗中的现实需求。研究纳入的患者中相当一部分已接受过BTKi或维奈克拉治疗，且伴有不良遗传预后因素，如TP53突变/缺失、IGHV未突变等，提示其人群构成具有一定挑战性。即便如此，该三联方案依然实现了令人鼓舞的疗效：所有患者获得缓解，超过一半达到uMRD，部分患者缓解随时间持续加深，18个月时PFS及OS均接近97%，且暂无需后续治疗，显示出较强的疾病控制力。安全性方面，除与新冠相关的不良事件外，整体可控，未观察到三联靶向药物组合所带来的协同毒性问题。

总体而言，CLL2-BZAG研究不仅验证了泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗这一全口服三联方案在复发/难治性CLL中的可行性，也提示未来CLL治疗策略可以在“深缓解、限时治疗、MRD监测”三者之间寻求更合理的平衡。期待未来在更大样本、更长随访期的研究中进一步证实其长期疗效和真实世界应用价值。

参考文献

Fürstenau, M., Robrecht, S., Schneider, C., et al. (2025). MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood, 145(12), 1282-1292.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静