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HR+/HER2-乳腺癌患者是否需要关注gBRCA1/2状态？标准治疗下不同突变状态患者的生存获益如何？

08月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

激素受体阳性/人表皮生长因子受体 2 阴性（HR+/HER2-）亚型占转移性乳腺癌的 70%以上，是最常见的亚型。近年来，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为该亚型患者的标准一线治疗方案，显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，种系 BRCA1/2 突变（gBRCAm）作为乳腺癌常见的遗传易感因素，虽已成为三阴性乳腺癌治疗的重要生物标志物，但其对 HR+/HER2- 患者接受CDK4/6抑制剂治疗预后的影响尚未明确。2025 年 7 月The Breast期刊在线发表的一篇文章，通过系统综述和荟萃分析整合现有证据，旨在为临床决策提供参考。

研究背景

gBRCAm是乳腺癌患者中最常见的癌症易感基因改变。尽管gBRCA1突变常与三阴性乳腺癌相关，但超半数gBRCAm携带者确诊的乳腺癌为HR+/HER2-亚型。这一亚型患者目前依赖CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，但已有少量研究提示，gBRCAm携带者可能从该治疗中获益有限。

然而，现有证据存在明显缺陷：一方面，多数研究为回顾性，纳入的gBRCAm患者仅5-145例，样本量较小；另一方面，关键临床试验中缺乏针对gBRCA状态的预设亚组分析，导致数据解读存在局限。因此，明确gBRCA状态与CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗预后的关联，对优化HR+/HER2-转移性乳腺癌的个体化治疗具有重要意义。

研究设计

该研究通过系统综述和荟萃分析方法，整合了评估HR+/HER2-转移性乳腺癌患者接受CDK4/6抑制剂治疗预后与gBRCA状态相关性的研究。研究者检索了Embase、MEDLINE、PubMed等数据库及重要肿瘤会议文献，时间跨度从数据库建立至2025年5月29日，未设语言或时间限制。

纳入标准为：研究需包含接受CDK4/6抑制剂治疗的患者，并按gBRCA状态（突变型[gBRCAm]、野生型[gBRCAwt]或状态未知[gBRCAunk]）提供PFS或OS数据。采用随机效应模型进行荟萃分析，通过I²统计量评估异质性，并进行亚组分析（按发表类型、研究规模）和敏感性分析（仅纳入一线治疗患者）。

研究结果

数据库检索共获得1339条记录，最终纳入14项研究，涵盖16884例患者，其中gBRCAm患者618例。纳入研究以回顾性为主（仅2项为前瞻性），9项存在潜在偏倚风险，5项偏倚风险极高。

表 1研究特征

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荟萃分析结果显示，与gBRCAwt患者相比，gBRCAm患者的PFS显著缩短（HR=1.68，95%CI 1.37-2.05），OS也显著缩短（HR=1.73，95%CI 1.12-2.67）。当纳入gBRCAunk患者后（gBRCAm vs gBRCAwt/unk），结果趋势一致：PFS的HR为2.02（95%CI 1.59-2.57），OS的HR为1.46（95%CI 1.08-2.00）。

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图 1 根据gBRCA 状态划分的PFS（A）和OS（B）的风险比

亚组分析显示，研究规模可能影响效应估计（小型研究结果或向上偏倚），但发表类型（全文 vs 摘要）对结果无显著影响。敏感性分析仅纳入一线治疗患者，证实治疗效应与治疗线数无关。漏斗图提示存在“小研究效应”，但因研究数量有限，需谨慎解读。

研究讨论

这是目前首项评估 gBRCA 状态对接受 CDK4/6 抑制剂治疗的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者预后影响的系统综述和荟萃分析，结果表明 gBRCAm 患者接受 CDK4/6 抑制剂治疗时，PFS 和 OS 显著短于 gBRCAwt 患者。这一发现可能与 gBRCAm 肿瘤的特殊生物学特征相关：相关研究提示，gBRCA2 突变患者中 RB1 突变富集（RB1 缺失与 CDK4/6 抑制剂耐药相关），且非管腔亚型比例高达 63%（非管腔亚型本身预后较差）；此外，同源重组缺陷特征升高可能降低内分泌治疗敏感性，进一步加剧耐药。

但本研究也存在一定局限性：一是纳入研究以回顾性为主，存在选择偏倚和不朽时间偏倚（如 BRCA 检测时间未明确，可能筛选长生存期患者）；二是异质性较高（PFS 的 I² 达 54.2%-67.7%），可能与患者基线特征、治疗方案差异相关；三是哌柏西利为主要研究药物，结果对其他 CDK4/6 抑制剂的适用性有限。

对临床实践而言，该结果提示 gBRCAm 患者可能需要调整治疗策略。目前多项试验正在探索 PARP 抑制剂联合方案的潜力，如 HOPE 试验评估奥拉帕利 + 哌柏西利 + 氟维司群，ELEMENT 试验探索艾拉司群+尼拉帕利，初步结果或为这类患者提供新选择。同时，辅助治疗中需平衡CDK4/6抑制剂与PARP抑制剂的应用，如MonarchE试验显示 gBRCAm患者仍能从辅助阿贝西利获益，不应仅因突变状态排除治疗。因此，gBRCAm 患者的治疗顺序及最佳方案仍待探索。

小结

目前的荟萃分析表明，与 gBRCAwt 患者相比，接受 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗的晚期 HR+/HER2- 乳腺癌 gBRCAm 患者，其 PFS 和 OS 可能更差。由于现有证据质量有限且研究间存在潜在偏倚，应谨慎解释这些发现。未来需进一步研究以明确这些观察结果背后的分子机制，并确定该类患者的最佳治疗顺序。

参考文献

Bottosso M, Zurlo C, Miglietta F, et al. Impact of germline BRCA1/2 status on outcomes for patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer treated with CDK4/6 inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Breast. Published online July 22, 2025. doi:10.1016/j.breast.2025.104544

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-zxy

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