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Cancer Med：大型多中心真实世界回顾性研究，分析瑞戈非尼±ICI二线治疗晚期HCC的疗效和安全性.

2024年12月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（HCC）在早期通常无症状，导致大多数患者在晚期才被诊断，预后较差。目前，以索拉非尼和仑伐替尼为代表的系统治疗已被广泛认为是晚期HCC的推荐治疗方案。免疫检查点抑制剂（ICI）的出现显著改变了癌症的治疗格局，但在HCC中实现完全缓解仍然较为少见，在疾病进展后需要转向二线治疗。

在二线治疗场景中，单药治疗的疗效似乎有限，这凸显了对更有效的HCC二线系统治疗的迫切需求。瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，其抑制的靶点与血管生成、肿瘤增殖、侵袭和转移相关，瑞戈非尼可以促进肿瘤血管正常化，并调节免疫抑制的肿瘤微环境，从而在与免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用时增强抗肿瘤疗效。近期，一项多中心、真实世界、回顾性研究，评估了瑞戈非尼与ICI联合治疗对比瑞戈非尼单药治疗的安全性和疗效。

研究方法

本研究纳入了2018年11月至2022年10月期间，在中国五家医疗中心因疾病进展后接受瑞戈非尼联合ICI或瑞戈非尼单药治疗的晚期HCC患者。纳入患者在一线接受索拉非尼/仑伐替尼单药治疗或索拉非尼/仑伐替尼联合ICI治疗进展后，至少接受了一个周期的瑞戈非尼联合ICI或瑞戈非尼单药治疗，研究者对这些患者的数据进行了分析。

研究结果

基线特征

最终分析共纳入208名患者，其中143名患者接受了瑞戈非尼联合ICI治疗，65名患者接受了瑞戈非尼单药治疗。基线特征显示两组之间存在不平衡，主要在巴塞罗那分期（BCLC）、一线治疗方案和瑞戈非尼初始剂量方面。具体而言，与瑞戈非尼单药治疗组相比，瑞戈非尼联合ICI组的BCLC分期更晚（p=0.021），且在一线治疗中接受ICI的患者比例更高（p<0.001）。经过倾向性评分匹配（PSM）后，两组之间未观察到统计学显著差异。

表1. 患者基线特征

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肿瘤缓解

根据mRECIST标准，瑞戈非尼联合ICI组的客观缓解率（ORR）显著高于瑞戈非尼单药治疗组（PSM前：23.8% vs. 9.2%，p=0.014；PSM后：24.3% vs. 10.3%，p=0.030），疾病控制率（DCR）同样显著更高（PSM前：74.8% vs. 53.8%，p=0.003；PSM后：79.4% vs. 50.0%，p<0.001）。值得关注的是，瑞戈非尼联合ICI组有2例患者实现完全缓解（CR）。

表2. PSM前后的肿瘤缓解表现

表2. PSM前后的肿瘤缓解表现.png

生存分析

瑞戈非尼联合ICI组的中位随访时间为13.5个月（95% CI：12.6-15.6个月），瑞戈非尼单药治疗组为14.8个月（95% CI：12.2-18.8个月），PSM后仍保持相似。

PSM前，瑞戈非尼联合ICI组的中位无进展生存期（PFS）为7.5个月（95% CI：6.5-9.6），瑞戈非尼单药治疗组为3.4个月（95% CI：3.0-4.9）（p<0.001）。瑞戈非尼联合ICI组的中位总生存期（OS）为25.6个月（95% CI：18.1-NA），瑞戈非尼单药治疗组为16.4个月（95% CI：10.6-NA）（p=0.010）。PSM后，瑞戈非尼联合ICI组在PFS（7.9个月，95% CI：6.6-11.7）和OS（25.6个月，95% CI：18.1-NA）方面均显示出对比瑞戈非尼单药治疗组的显著改善。

在PSM前的队列中，多变量分析显示，存在大血管侵犯（HR=1.45，95% CI：1.02-2.06，p=0.039）、一线治疗使用仑伐替尼（HR=2.27，95% CI：1.36-3.78，p=0.002）以及瑞戈非尼联合ICI治疗（HR=0.43，95% CI：0.31-0.61，p<0.001）是PFS的独立预后因素。在多变量分析中，瑞戈非尼联合ICI治疗（HR=0.55，95% CI：0.35-0.87，p=0.01）与OS相关。

图1. 倾向匹配之前的PFS和OS曲线.png

图1. 倾向匹配之前的PFS和OS曲线

图2. 倾向匹配之后的PFS和OS曲线.png

图2. 倾向匹配之后的PFS和OS曲线

亚组分析

根据不同的临床特征和治疗方案进行了亚组分析。在几乎所有亚组分析中，瑞戈非尼联合ICI组的PFS优势均得到持续，除了HBsAg阴性患者。接受索拉非尼作为一线治疗的患者（HR=0.26，95% CI：0.16-0.42）与接受仑伐替尼的患者（HR=0.82，95% CI：0.48-1.40；交互作用p=0.002）相比PFS更好。在所有亚组分析中均观察到瑞戈非尼联合ICI组的OS改善。

安全性

未发生治疗相关死亡。两组的治疗相关不良反应（TRAEs）发生率相似，接受瑞戈非尼联合ICI治疗的106名患者（74.1%）和接受瑞戈非尼单药治疗的46名患者（70.8%）至少发生了一次TRAE。

瑞戈非尼联合ICI组最常见的任何级别的TRAEs为手足皮肤反应（39.2%）、腹泻（29.4%）、疲劳（21.7%）、血胆红素升高（20.3%），瑞戈非尼单药治疗组为手足皮肤反应（35.4%）、腹泻（24.6%）和血胆红素升高（23.1%）。

讨论

在这项多中心、真实世界、回顾性研究中，瑞戈非尼联合ICI组根据mRECIST标准显示出对比单药显著更高的ORR和DCR，中位PFS和OS在瑞戈非尼联合ICI组也显著改善。重要的是，与ICI联合使用并未导致TRAEs发生率增加。本研究证实了瑞戈非尼作为晚期HCC二线治疗在真实世界环境中的疗效。在这项真实世界研究中，医生在考虑肝功能和肿瘤负荷后，会考虑联合使用局部治疗，包括经动脉化疗栓塞（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）。因此，OS的改善可能部分归因于局部治疗的联合使用，然而这一结论需要通过前瞻性随机对照试验进一步验证。

本研究中瑞戈非尼联合ICI组的疗效和生存结果与以往研究一致，显示出优于瑞戈非尼单药治疗组的优越性。值得注意的是，在本研究中，瑞戈非尼联合ICI的中位OS达到25.6个月，使其成为少数在HCC二线治疗中超过2年里程碑的研究之一。当然，由于研究设计和基线特征的差异，不同研究的结果不能直接比较。与以往研究相比，本研究的患者肝功能相对较好，大多数被归为Child-Pugh A级，这可能独立影响HCC患者的生存。此外，肝外转移和大血管侵犯的比例相对较低，也可能对生存产生积极影响。

安全性方面，本研究中瑞戈非尼与ICI联合使用并未导致TRAEs发生率显著增加或出现新的TRAEs，这与以往的回顾性研究一致。

本研究存在一些局限性。首先，瑞戈非尼联合ICI组中应用的不同PD-1/PD-L1抑制剂可能会影响结果。其次，本研究在中国进行，大多数患者患有HBV感染。需要在全球多中心进行进一步验证，以涵盖更多样化的患者群体。第三，本研究未评估在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或信迪利单抗联合贝伐珠单抗失败后，瑞戈非尼联合ICI是否能提供生存获益。

总之，瑞戈非尼与ICI的联合治疗显示出作为晚期HCC二线治疗的潜力，在真实世界环境中与瑞戈非尼单药治疗相比，显示出良好的疗效和可管理的安全性。

参考文献

[1] Qiao L, He W, Wang G, Chen H, Huang F, Zhang B, Qiu Y, Liu S, Huang Z, Yuan Y, Qiu J, Yuan Y, Li B. Regorafenib with immunotherapy versus regorafenib alone as second-line treatment for hepatocellular carcinoma: A multicenter real-world study. Cancer Med. 2024 May;13(9):e7236. doi: 10.1002/cam4.7236. PMID: 38716585; PMCID: PMC11077333.

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-jyy