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Am J Transl Res：瑞戈非尼联合PD-1抑制剂对比单药二线治疗晚期HCC，安全性可控疗效更佳

2024年09月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于无法根治性切除的晚期肝细胞癌（HCC），系统治疗是重要的治疗手段，如何制定治疗方案，在提高生存率的同时减少治疗相关的不良反应是关键的临床挑战。

近年来，以瑞戈非尼为代表的抗血管生成和分子靶向治疗已成为管理HCC的关键。然而，单药治疗的客观缓解率（ORR）较为有限，总生存期（OS）的延长也难以满足临床需求。随着免疫治疗的快速发展，免疫检查点抑制剂与瑞戈非尼的联合方案显示了一定的临床潜力。近期发表的一项回顾性分析对比了瑞戈非尼联合PD-1抑制剂与单独使用瑞戈非尼在晚期HCC二线治疗中的疗效和安全性^[1]。

研究方法

研究纳入了2021年10月至2022年10月期间在两家中心接受治疗的82例晚期HCC患者。纳入患者被分为两组，即观察组（42例）接受瑞戈非尼和PD-1抑制剂的联合治疗，对照组（40例）仅接受瑞戈非尼单药治疗。纳入患者既往接受一线治疗（索拉非尼或仑伐替尼）失败，不允许既往接受过免疫检查点抑制剂治疗。

研究结果

两组患者在性别、年龄、吸烟史等方面无显著差异（均为P>0.05），表明具有可比性。观察组的ORR显著优于对照组，两组的ORR分别为95.24%和62.50%。治疗前，两组间血清肿瘤标志物水平无显著差异（P>0.05）。治疗后，两组的VEGF、sIL-2R和CEA水平均有所下降，但观察组的下降幅度显著更大，显示出显著差异（P<0.05）。

表1. 患者基线数据

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表2. 两组疗效对比

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图1. 两组治疗前后血清肿瘤标志物的比较。A：两组治疗前后VEGF水平的比较；B：两组治疗前后sIL-2R水平的比较；C：两组治疗前后CEA水平的比较。.png

图1. 两组治疗前后血清肿瘤标志物的比较。A：两组治疗前后VEGF水平的比较；B：两组治疗前后sIL-2R水平的比较；C：两组治疗前后CEA水平的比较。

图2. PFS和OS曲线.png

图2. PFS和OS曲线

在随访期间，观察组有70.8%的患者出现肿瘤进展，对照组为86.7%。观察组的中位无进展生存期（PFS）显著更长，为9.5个月，而对照组为3.0个月（P<0.001）。观察组的OS表现对比对照组同样显著改善（P<0.001）。

表3. 安全性表现

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安全性方面，所有患者均出现不良反应，但无治疗相关死亡。观察组中1级、2级和3级不良反应的患者数分别为18、11和11例，对照组分别为20、12和8例，两组间无显著差异（均为P>0.05）。

根据1年生存情况，患者被分为生存组（43例）和死亡组（39例）。单因素分析确定血管侵犯、分化程度和治疗方案为影响预后的因素。

研究结论

近年来，越来越多的研究者开始探索将PD-1抑制剂与抗血管生成药物联合使用的联合疗法。瑞戈非尼以其广泛的抗血管生成效应、对巨噬细胞极化的有利影响以及增强CD8+淋巴细胞细胞毒性而被确定为与PD-1抑制剂联合用于二线治疗的潜在候选药物，然而，关于瑞戈非尼与PD-1抑制剂在晚期HCC中的联合疗效和安全性的研究仍然有限。

在本研究中，研究者观察到接受PD-1抑制剂和瑞戈非尼的观察组的ORR显著高于仅接受瑞戈非尼的对照组。这一发现表明，在对索拉非尼或仑伐替尼等一线治疗无反应的晚期HCC患者中，联合疗法增强了短期疗效，同时，将中位PFS从3.0个月增加到9.5个月，并显著提高了1年生存率。

从作用机制看来，瑞戈非尼通过上调缺氧诱导因子1（HIF-1），增加了髓系抑制细胞上PD-L1的表达，从而抑制T细胞增殖。然而，PD-1抑制剂可以抵消由HIF-1介导的抗血管生成作用诱导的耐药性。此外，瑞戈非尼抑制JAK1/2-STAT1和MAPK信号通路，导致肿瘤中PD-L1表达减少，抑制集落刺激因子1受体以破坏肿瘤相关免疫抑制，并靶向VEGFR2/3以调节巨噬细胞，从而增强CD8+ T细胞的增殖和激活。这些机制共同增强了PD-1抑制剂的疗效。

这项研究的结果显示，治疗后两组的VEGF、sIL-2R和CEA水平均有所下降，但观察组的水平显著低于对照组。这强调了PD-1抑制剂联合瑞戈非尼治疗晚期HCC的疗效，对比瑞戈非尼单药治疗取得了更好的结果。安全性方面，两组各等级不良反应的发生率相似，3级不良反应的发生率较低。提示将PD-1抑制剂与瑞戈非尼联合使用并不会显著增加不良反应的发生率，这种联合疗法在晚期HCC患者中具有良好的耐受性。此外，研究者对影响患者预后的独立风险因素进行了分析，发现病理分期、分化程度和治疗方案是影响患者预后的独立风险因素，这将有助于未来在临床干预中为患者量身定制个体化治疗策略。

当然，这项研究仍存在一定的局限性。首先，本研究的长期随访时间相对较短，使得总生存数据略显初步，需要更长的随访时间来提供更明确的总生存数据。其次，本研究样本量较小，可能限制了研究结果的普适性。未来需要进行更大样本量的研究来验证这些结果。

总之，将PD-1抑制剂联合瑞戈非尼治疗是晚期HCC患者二线治疗中具有希望的治疗策略。这种联合方法不仅提高了临床疗效和患者生存率，还保持了可管理的安全性特征，从而扩展了瑞戈非尼的治疗获益。

参考文献

[1] Dong L, Wang P, Pan Y, Sun N, Yin G. Efficacy and safety analysis of PD-1 combined with regorafenib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Am J Transl Res. 2024 Jun 15;16(6):2554-2562. doi: 10.62347/IIHG2242. PMID: 39006269; PMCID: PMC11236643.

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-jyy