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CLDN18.2微课堂丨Kohei Shitara教授解读CLDN18.2阳性晚期胃癌精准治疗方案选择

08月12日

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整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

本期特邀专家——Kohei Shitara 教授

Kohei Shitara

MD，主任医师

日本国立癌症研究中心东医院消化道肿瘤科主任
日本胃癌学会指南编写组成员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
日本肿瘤内科学会（JSMO）会员

Q1：基于两项III期研究SPOTLIGHT和GLOW的结果，佐妥昔单抗已在全球多个国家和地区获批，联合化疗用于CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌的一线治疗，日本是第一个获批该药的国家。首先，能否请您谈谈该药在日本临床的实际应用情况？您个人对于佐妥昔单抗的应用体验如何？

Kohei Shitara教授：佐妥昔单抗在日本获批至今已近一年，在日本得到了广泛应用。据我了解，已有超过2,000名患者接受了佐妥昔单抗的治疗。同时，CLDN18.2检测CDx为伴随诊断，因此在日本几乎所有医疗机构都已常规开展。此外，日本胃癌学会（JGCA）建议对晚期胃癌患者常规进行包括CLDN18.2、HER2、PD-L1和MSI在内的四项生物标志物检测，检测通常是同步或并行进行，日本的临床医生和研究者普遍遵循这一指南。所以，总的来说，佐妥昔单抗的使用已相当普遍，CLDN18.2的检测也已普及。

关于化疗联合纳武利尤单抗与化疗联合佐妥昔单抗之间的治疗选择，目前尚未形成统一共识，主要因为这两种方案是基于不同的临床试验获批，且缺乏直接的头对头比较研究。尽管如此，临床实践中存在一种趋势或偏好：对于CPS低表达的患者，倾向于优先选择化疗联合佐妥昔单抗；而对于微卫星高度不稳定（MSI-H）或PD-L1阳性的患者，则更倾向于使用化疗联合PD-1抑制剂。但需要强调的是，由于没有直接对比数据，我认为这两种方案都是可行的治疗选择。

在安全性方面，佐妥昔单抗的真实世界安全性特征与III期临床研究的观察结果基本一致。更重要的是，实际临床应用中呕吐的发生率（尤其是首次输注期间的呕吐）似乎低于III期临床试验中的发生率。我相信这主要归功于两个方面：首先，日本患者更广泛地使用了预防性止吐药物，包括NK1抑制剂、5-HT3拮抗剂、皮质类固醇，有时还有奥氮平，这得益于相关学会的推荐和药企提供的规范用药指导。其次，各医疗机构普遍采取了精细化的输注管理策略，例如起始阶段采用较慢的输注速度，后续再加快。

因此，我认为化疗联合佐妥昔单抗在日本已成为CLDN18.2阳性晚期胃癌患者的标准一线治疗选择之一。

Q2：在晚期胃癌一线治疗前，PD-L1也是指南推荐检测的生物标志物，其重要性与MSI/MMR、HER2、以及CLDN18.2等分子标志物相当。在您的临床实践中，您如何根据PD-L1评分来选择免疫治疗方案？在为HER2阴性、CLDN18.2阳性患者制定治疗策略时，您是否会考虑PD-L1评分？如果会，您将如何根据CLDN18.2和PD-L1评分来进行治疗方案的排兵布阵？

Kohei Shitara教授：在临床实践中，我们是同时或并行检测这些生物标志物的，我们也会依据每位患者的PD-L1 CPS评分结果来制定具体的治疗方案。

例如，对于MSI-H的患者，无论其CPS评分或CLDN18.2表达状态如何，业界已形成共识，即化疗联合PD-1抑制剂应是其最佳治疗方案。

根据FDA顾问委员会（ODAC）会议上公布的一项对三项随机研究的荟萃分析结果，除MSI-H患者群体之外，CPS≥10的患者群体能从化疗联合PD-1抑制剂中获得显著的生存获益。因此，对于CPS≥10这类患者，临床上倾向于选择化疗联合PD-1抑制剂，我相信这已成为一个全球性的趋势。

对于CPS评分较低（如CPS<10）且CLDN18.2阳性的患者，他们应该是化疗联合佐妥昔单抗治疗的最佳获益人群。但如前所述，由于目前缺乏两种方案直接的头对头研究数据，因此两者在理论上都是可行的治疗选择。

以日本的临床实践为例，根据III期ATTRACTION-2研究，纳武利尤单抗在晚期胃癌后线治疗中展现出生存获益，因此我们可以在后线使用该药物。

因此我相信，无论CPS状态如何，在CLDN18.2阳性的患者中，化疗联合佐妥昔单抗作为一线治疗方案，在日本仍是普遍应用的选择。当然，如前所述，对于CPS较高的患者，化疗联合免疫检查点抑制剂的方案有时更受青睐。目前该问题仍存在争议，对于这类患者尚无唯一的标准治疗方案。我希望，未来的联合治疗方案能够提供比单一疗法更好的疗效，从而为这一临床决策难题提供明确的答案。

最后，关于CPS=5这一界值，我之所以未特别强调，是因为FDA顾问委员会的亚组分析表明，CPS 1-4与CPS 5-9这两个亚组的风险比（HR）非常相似，而免疫治疗的疗效主要由CPS≥10的患者群体驱动。因此，在评估患者能否从PD-1抑制剂中获益时，CPS≥10是一个非常重要的界值，尤其是在我们拥有化疗联合佐妥昔单抗这一重要方案的情况下。

Q3：随着免疫、靶向治疗的不断发展，以及更多临床研究成果的涌现，您认为晚期胃癌的治疗格局在未来将会发生怎样的变化？您对未来的治疗方案和研究方向有何期待？

Kohei Shitara教授：一项针对靶向FGFR2b药物——贝玛妥珠单抗的试验结果即将在近期的学术会议上公布，这项III期研究评估了该药在晚期胃癌一线治疗中的疗效和安全性，并已证实其相较于单纯化疗能够带来生存获益。我们对这一结果充满期待，并相信它将在一定程度上改变临床实践。

需要指出的是，该研究的对照组为单纯化疗，这使其在解读时存在一定的局限性。与佐妥昔单抗的研究相似，我们同样缺乏其与化疗联合PD-1抑制剂方案的直接头对头比较数据。FGFR2b阳性作为一个由FGFR2b扩增或高表达驱动的特殊患者亚群，若其疗效获益的幅度显著优于其他方案，那么化疗联合贝玛妥珠单抗将有望成为FGFR2b阳性患者的首选治疗策略。

然而，未来的挑战在于生物标志物之间的重叠现象。例如，我们中心近期发表的数据显示，约30%的FGFR2b阳性患者同时也是CLDN18.2阳性，反之亦然。因此，如何为这些生物标志物共表达的患者制定最优治疗策略，是未来亟待解决的问题，一个简单的方法就是联合治疗。目前，已有新的III期临床试验正在探索化疗联合贝玛妥珠单抗联合免疫检查点抑制剂的三药联合方案，我们同样在期待其研究结果。届时，我们还需关注该研究中CPS亚组的数据，以明确在CPS低表达且FGFR2b阳性的患者中，免疫检查点抑制剂是否能带来额外获益。或许，参照KEYNOTE-811研究及其他HER2阴性人群的研究结果，CPS≥1可作为排除那些无法从免疫治疗中获益患者的合理界值，但这仍有待最终试验结果的验证。

此外，继佐妥昔单抗之后，针对CLDN18.2靶点的药物研发是另一个令人振奋的领域。目前涌现了多种不同作用机制的新药，如抗体药物偶联物（ADC）、CAR-T疗法、T细胞衔接器等。这些药物的临床试验正从最初的后线单药治疗，逐步向与一线、二线化疗联合的模式拓展。同时，其他靶向非致癌信号通路（如Trop-2、Nectin-4等）的ADC药物也展现出巨大潜力。

综上所述，未来胃癌治疗将面临更为复杂的决策场景：一方面，如何处理生物标志物重叠的问题；另一方面，在同一靶点下，如何选择不同作用机制的药物。这或许要求我们构建一个整合多种生物标志物的综合评估体系，不仅检测肿瘤细胞自身的特征，还需分析肿瘤免疫微环境。通过建立相应的评分系统或算法，我们有望为每一位患者实现真正的个体化精准治疗。尽管实现这一目标并非易事，且必须通过更多临床研究加以验证，但开展此类研究是非常有必要的。

本文由安斯泰来提供，仅供医疗卫生等专业人士参考
审批编号：MAT-CN-VYL-2025-00229

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-王俊澔