多发性骨髓瘤（MM）的治疗领域正经历快速发展，新药的涌现与治疗理念的革新对临床实践提出了新的要求。为应对这一趋势，欧洲血液学协会（EHA）与欧洲骨髓瘤网络（EMN）联合发布了最新的循证指南。该指南系统性回顾了自2021年以来的关键研究进展，整合了包括R2-ISS分期系统、微小残留病（MRD）作为疗效终点，以及多款新获批方案在内的重要内容。指南确立了DaraVRd/IsaVRd四联方案在初治患者中的标准地位，提出了对高危冒烟型MM（SMM）患者进行早期干预的新策略，系统梳理了CAR-T、双特异性抗体等免疫疗法在复发/难治MM（RRMM）患者中的应用路径，并提供了针对骨病、肾损伤及新型疗法相关毒性的管理建议，旨在为全球临床医生提供权威、全面的MM诊疗决策依据。
诊断、分期与预后评估的演进
尽管MM的诊断标准保持不变，但疾病的分期与预后评估体系已全面升级。新推出的第二版国际分期系统（R2-ISS），通过整合血清生物标志物与细胞遗传学异常，能更精准地对患者进行风险分层，其对总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的预测能力优于既往分期系统。
在预后标志物方面，国际骨髓瘤学会（IMS）更新了高危MM的共识定义。同时，数项新兴技术正逐步进入临床实践，包括通过新一代流式细胞术（NGF）检测循环浆细胞（CPCs）、应用质谱法（MS）高灵敏度检测M蛋白，以及基因表达谱（GEP）分析。这些技术为疾病的精准诊断和预后判断提供了更丰富的依据。
在疗效评估层面，MRD状态已成为关键的疗效预测因子，并被FDA肿瘤药物咨询委员会建议作为MM临床试验的终点，以加速新药审批。指南推荐，骨髓MRD评估应结合影像学MRD（PET-CT或DWI MRI）进行综合判断。此外，基于现有证据，24小时尿液检测在常规疗效评估中的必要性已有所下降。
冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）：从“观察等待”到“早期干预”的转变
对于SMM的管理策略，指南反映了从“观察等待”到对高危人群进行“早期干预”的重大理念转变。尽管“观察等待”仍是标准策略，但新的III期临床试验证实了早期治疗的获益。关键的III期AQUILA研究显示，对于高危SMM患者，使用达雷妥尤单抗单药治疗3年，相较于主动监测，可显著改善PFS（5年PFS率：63.1% vs 40.8%）和OS。同时，以治愈为目标的探索性研究（如CESAR研究）也显示出良好的前景。因此，指南推荐，虽然尚待监管机构批准，但对于高危SMM患者，可考虑使用达雷妥尤单抗单药治疗3年（证据等级/推荐等级：I, A）。
初治多发性骨髓瘤（NDMM）：四联方案确立新标准
针对NDMM的治疗是本次指南更新的核心。以抗CD38单抗为基础的四联方案已成为新的标准治疗（SOC）。
对于适合移植的患者，基于III期PERSEUS研究和GMMG-HD7研究的有力证据，指南推荐DaraVRd和IsaVRd作为新的一线诱导治疗SOC（I, A）。ASCT后的维持治疗，基于PERSEUS和AURIGA研究的结果，则推荐达雷妥尤单抗联合来那度胺（DaraR）作为新的SOC（I, A）。
对于不适合移植的患者，治疗选择需根据患者的身体状况（如IMWG虚弱评分）进行分层。对于身体状况较好的患者，基于IMROZ研究和CEPHEUS研究，IsaVRd和DaraVRd是新推荐的SOC（I, A）。对于所有不适合移植的患者，尤其是虚弱患者，DaraRd是重要的治疗选择。而在虚弱评分更高的患者中，基于IFM2017-03研究，应考虑地塞米松减量策略（DaraR），以在确保疗效的同时降低治疗毒性。
复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）：免疫治疗时代来临
RRMM的治疗选择极大丰富，指南根据既往治疗史和耐药情况给出了精细化的分层推荐，其中免疫治疗，特别是双特异性抗体，扮演了至关重要的角色。
二线治疗： 治疗选择主要取决于对来那度胺是否耐药。对于来那度胺耐药的患者，基于CARTITUDE-4研究，CAR-T疗法（Cilta-cel）成为一个关键选择。同时，基于DREAMM-7和DREAMM-8研究，ADC药物（Belantamab mafodotin）联合方案（BelaPd或BelaVd）也显示出显著获益。此外，抗CD38单抗联合方案（DaraKd或IsaKd）仍是重要的治疗选择。
三线及以上治疗（多重耐药后）： 这是免疫治疗的主战场。BCMA靶向的CAR-T细胞（Cilta-cel, Ide-cel）、ADC药物（Belantamab mafodotin）以及多种双特异性抗体为三类药物耐药的患者带来了新的希望。
聚焦双特异性抗体：后线治疗的新支柱
本次指南更新的一大亮点是系统性地纳入了多种双特异性抗体（BsAb）的临床数据，确立了其在RRMM后线治疗中的核心地位。这些T细胞重定向疗法通过连接T细胞与肿瘤细胞，高效地清除了骨髓瘤细胞。
BCMA靶向双特异性抗体：
特立妥单抗 (Teclistamab)： 在MajesTEC-1研究中，用于治疗中位经治5线的RRMM患者，客观缓解率（ORR）达到63.0%，中位PFS为11.4个月。
埃纳妥单抗 (Elranatamab)： 在MagnetisMM-3研究中，用于既往未接受BCMA靶向治疗的患者，ORR为61.0%，中位PFS为17.2个月。
Linvoseltamab： 在LINKER-MM1研究中，ORR达到71%，中位缓解持续时间（DOR）为29.4个月。
GPRC5D靶向双特异性抗体：
塔奎妥单抗 (Talquetamab)： 作为首个靶向GPRC5D的药物，在MonumenTAL-1研究中显示出强大的疗效，其ORR在不同剂量组中约为70%。值得注意的是，该研究证实塔奎妥单抗在既往接受过T细胞重定向治疗（包括CAR-T或BCMA-BsAb）的患者中依然有效，ORR可达66.7%，为免疫治疗的序贯使用提供了重要证据。
这些双特异性抗体均为皮下注射，相对便捷。其常见不良事件包括CRS、感染和血细胞减少等，但大多为低级别且可控。指南对CRS和ICANS等关键毒性提供了详细的分级管理建议。
支持治疗与不良事件管理
指南对并发症和治疗相关不良事件（AE）的管理策略进行了更新。在骨病管理方面，推荐所有骨溶解病变患者使用唑来膦酸或地诺单抗，并对使用时程给出了建议。在感染预防方面，基于TEAMM研究，推荐在治疗初期进行左氧氟沙星预防性用药（I, A）。此外，指南针对新型疗法相关毒性，特别是Belantamab mafodotin相关的眼部毒性、CRS及ICANS，提供了详细的分级管理流程，为这些强效免疫疗法的安全应用提供了保障。
编者按
这部2025年EHA-EMN指南不仅是对过去四年MM领域进展的全面总结，也为未来的临床实践设定了方向。MM的治疗范式正从传统的序贯治疗，迈向基于患者风险分层、MRD状态和耐药机制的精准、个体化治疗时代。四联方案作为初治新基石，以及免疫疗法在后线治疗中的广泛应用，将进一步改善患者的生存结局。
然而，新的挑战也随之而来。首先，面对众多高效的免疫疗法，如何进行最佳的治疗排序以实现患者最大获益，是亟待解决的关键问题。指南根据现有数据提出了初步方向，例如CAR-T疗法可能需优先于其他BCMA靶向疗法，而在CAR-T进展后更换靶点（如使用塔奎妥单抗）可能是有效策略。其次，如何利用MRD指导治疗决策，例如实现治疗的“降阶”或“升阶”，是通往功能性治愈之路必须攻克的关卡。最后，新疗法的药物可及性与成本效益，以及新型毒性的管理，也是全球医疗体系需要共同面对的现实问题。
总而言之，这部指南为MM的临床诊疗描绘了一幅激动人心的新蓝图。临床医生需深入理解并应用指南中的循证建议，以更好地应对MM治疗的复杂性，为每一位患者带来更长、更高质量的生存希望。
[1] Dimopoulos, M. A. et al. EHA-EMN Evidence-Based Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with multiple myeloma. Nat. Rev. Clin. Oncol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41571-025-01041-x
[2] Sonneveld, P. et al. Daratumumab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 390, 301-313 (2024).
[3] Facon, T. et al. Isatuximab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 391, 1597-1609 (2024).
[4] Dimopoulos, M. A. et al. Daratumumab or active monitoring for high-risk smoldering multiple myeloma. New Engl. J. Med. 392, 1777-1788 (2025).
[5] San-Miguel, J. et al. Cilta-cel or standard care in lenalidomide-refractory multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 389, 335-347 (2023).
[6] Hungria, V. et al. Belantamab mafodotin, bortezomib, and dexamethasone for multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 391, 393-407 (2024).
[7] Dimopoulos, M. A. et al. Belantamab mafodotin, pomalidomide, and dexamethasone in multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 391, 408-421 (2024).
[8] Moreau, P. et al. Teclistamab in relapsed or refractory multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 387, 495-505 (2022).
[9]Chari, A. et al. Talquetamab, a T-cell-redirecting GPRC5D bispecific antibody for multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 387, 2232-2244 (2022).
[10] Ludwig, H. et al. Prevention and management of adverse events during treatment with bispecific antibodies and CAR T cells in multiple myeloma: a consensus report of the European Myeloma Network. Lancet Oncol. 24, e255-e269 (2023).
排版编辑：Ashelin
苏公网安备32059002004080号
