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黄宇贤教授：最佳uMRD率达85%！泽布替尼联合方案为复发难治CLL开启个体化限时治疗新篇章

2025年08月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是欧美国家发病率最高的成人白血病，我国年发病率约为 0.5/10 万，且呈逐年上升趋势。复发 / 难治性（R/R）CLL 的治疗一直是血液肿瘤领域的难点，尤其是既往接受过 BTK 抑制剂或 BCL2 抑制剂治疗失败的患者，以及合并 TP53 突变 / 缺失的高危患者，传统治疗方案疗效有限，中位生存期不足 2 年。慢性淋巴细胞白血病（CLL）作为一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其治疗格局在过去十年间经历了颠覆性的变革。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）和 B 细胞淋巴瘤 - 2（BCL2）抑制剂的问世，大大改善了患者生存预后。但传统单药或二联方案仍存在三大核心问题：一是需终身服药，给患者带来沉重的经济和心理负担；二是长期用药易导致耐药克隆演变和毒性蓄积；三是深度缓解率不足，仅约 30% 的患者能达到微小残留病阴性（uMRD），而 uMRD 是目前预测 CLL 患者长期生存的最强预后指标。作为新一代强效、高选择性的不可逆 BTK 抑制剂，泽布替尼通过优化分子结构实现了对 BTK 激酶的完全且持久抑制，24 小时靶点占有率超过 98%，同时显著降低了对 ITK、EGFR 等脱靶激酶的抑制作用，为多药联合治疗奠定了坚实的安全性基础，凭借其优异的靶点占有率和更低的脱靶效应，已在多个血液肿瘤领域展现出卓越的疗效。近期，国际顶级血液学期刊《Blood》正式发表了前瞻性、多中心、II 期临床试验 CLL2-BZAG（NCT04515238）的主要终点分析结果，这是全球首个探索泽布替尼联合维奈克拉、奥妥珠单抗三联方案并采用 MRD 驱动限时停药策略治疗 R/R CLL 的前瞻性研究。该研究创新性地将泽布替尼、维奈克拉、奥妥珠单抗组成 “三联方案”，并采取微小残留病（MRD）驱动的限时停药策略，为 R/R CLL 患者的后续 “破局” 治疗提供了高质量的循证医学证据。正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对该研究进行深度解读，以飨读者。

CLL2-BZAG研究：深度缓解与生存获益双突破

该研究共纳入42例既往接受过治疗的活动性R/R CLL患者，最终40例纳入全分析集（FAS）。针对高危患者首先接受最多2周期的苯达莫司汀减瘤治疗。随后在诱导期，依次给予奥妥珠单抗、泽布替尼和维奈克拉，共8个周期，每周期28天。诱导结束后进入维持治疗期（每周期84天），持续治疗直至完全缓解（CR）或临床CR且连续2次检测达到外周血可微小残留病阴性（uMRD），或持续治疗长达24个月。

患者基线特征

入组患者既往中位治疗线数为1（范围1-5）；18例患者（45%）既往接受过BTK抑制剂治疗，7例患者（17.5%）既往接受过维奈克拉治疗，5例（12.5%）患者既往同时接受过BTK抑制剂和维奈克拉治疗。15例患者（37.5%）存在TP53基因突变/缺失，31例（77.5%）免疫球蛋白重链可变区基因未发生突变。

安全性整体可控

该三联方案整体展现出良好的耐受性，最常见的不良事件为COVID-19（n=26例）、腹泻（n=15例）、输液相关反应（n=15例）、血小板减少症（n=14例）、恶心（n=12例）、疲乏（n=12例）和中性粒细胞减少症（n=12例）。

ORR100%，uMRD率52.5%，疗效显著

在诱导治疗结束时，所有患者均获得缓解，ORR达 100%。52.5% 的患者达到外周血 uMRD。随着治疗时间的延长，缓解持续深化，最佳uMRD率高达 85%。在既往接受过BTK抑制剂和/或维奈克拉的患者中，该方案亦获得良好疗效，最佳uMRD率达到 80%；同样，合并 TP53 突变/缺失的高危患者，最佳uMRD率亦高达 80%。

中位无进展生存期为29.1个月，估计 18个月PFS率为 96%。既往接受过BTK抑制剂和/或维奈托克治疗的患者以及TP53基因异常的患者18个月PFS率分别为90%和100%。中位总生存期尚未达到，18个月总生存（OS）率高达 96.8%。

专家点评

黄宇贤

副主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授：CLL2-BZAG 研究结果不仅证实了泽布替尼在 CLL 中的治疗价值，更为 “限时治疗” 指明了方向。CLL 的治疗目标已从单纯控制疾病进展，逐步向实现深度缓解、限时治疗乃至功能性治愈转变。uMRD 作为目前公认的最佳疗效终点，与患者的无进展生存期和总生存期密切相关，达到 uMRD 的患者有望实现安全停药。首先，本研究受试者中，半数伴随 BTKi 或维奈克拉治疗史，且近四成携带 TP53 异常。这类患者是临床治疗中最棘手的人群，传统方案的 ORR 通常不足 60%，uMRD 率低于 20%，中位生存期不足 2 年。泽布替尼作为新一代高选择性 BTKi，联合 BCL2 抑制剂与 CD20 单抗，外周血最佳 uMRD 率达 85%，有力论证了这种 “无化疗三联方案” 的疗效。三者具有协同抗肿瘤机制：泽布替尼抑制 B 细胞受体信号通路，促使肿瘤细胞从骨髓微环境中释放进入外周血；维奈克拉诱导肿瘤细胞凋亡；奥妥珠单抗介导抗体依赖性细胞毒作用和直接细胞杀伤作用，三者联合实现了对肿瘤细胞的全方位打击。

其次，在 “治疗策略” 上，MRD 驱动的用药模式完美平衡了治疗深度与毒性蓄积。传统的连续单药治疗虽能控病，但往往伴随着长期毒性蓄积与耐药克隆演变的风险，约 30% 的患者会在 5 年内因耐药或不良反应而停药。 CLL2-BZAG 研究打破了这一僵局，其数据显示约半数患者在诱导结束时即达到 uMRD，且随着维持治疗的继续，缓解持续深化。这意味着大部分患者可以在治疗 1-2 年内达到停药标准，显著缩短了药物暴露时间，有效降低了长期用药相关的心血管、感染等不良反应风险，同时也减轻了患者的经济负担。让患者有望以最短的药物暴露换取最深的疾病缓解，真正将个体化治疗落到实处。

总体而言，由 MRD 指导的泽布替尼联合方案，不仅在复发难治 CLL 中展现了惊人的双重深度缓解疗效，更将 “固定疗程” 与 “无化疗” 的理念推向了新高度。该研究结果已被纳入《中国慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤诊疗指南（2025 年版）》，为 R/R CLL 患者提供了新的标准治疗选择。这一令人振奋的循证证据，无疑为全球复发难治 CLL 患者的精细化、个体化治愈之路，奠定了基础。未来，我们期待开展更大样本量的 III 期临床试验，进一步验证该方案的长期疗效，并探索其在初治 CLL 患者中的应用价值，最终实现 CLL 从 “慢性疾病” 向 “可治愈疾病” 的跨越。

参考文献

Fürstenau M, Robrecht S, Schneider C, Tausch E, Giza A, Ritgen M, Bittenbring J, Hebart H, Schöttker B, Illert AL, Graeven U, Stoltefuß A, Heinrich B, Eckert R, Fink A, Stumpf J, Fischer K, Al-Sawaf O, Simon F, Kleinert F, Weiss J, Kreuzer KA, Schilhabel A, Brüggemann M, Langerbeins P, Stilgenbauer S, Eichhorst B, Hallek M, Cramer P. MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood. 2025 Mar 20;145(12):1282-1292. doi: 10.1182/blood.2024026685. PMID: 39883943.

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