首页 > 文章详情

黄宇贤教授：泽布替尼全口服联合方案，开启WM限时治疗与深度缓解新时代

2025年08月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性 B 细胞淋巴瘤，全球年发病率约为 3/100 万，约 90% 的患者携带 MYD88 L265P 突变，其中 30%-40% 同时存在 CXCR4 突变。CXCR4 突变患者传统治疗缓解深度浅、复发率高，中位生存期较非突变患者缩短 3-5 年，是 WM 治疗中最难攻克的堡垒之一。华氏巨球蛋白血症（WM）作为一种具有高度异质性的罕见惰性淋巴瘤，临床上长期面临 “可防难愈、深度缓解难求” 的治疗瓶颈。传统免疫化疗方案虽能使部分患者获得缓解，但存在骨髓抑制严重、输注反应多、住院时间长等问题，且对于 CXCR4 突变等高危患者疗效极差；单药 BTK 抑制剂虽显著改善了患者生存，但需终身服药，不仅给患者带来沉重的经济负担，还可能导致长期用药相关的心血管、感染等不良反应，临床迫切需要能够实现深度缓解和安全停药的治疗方案。随着布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世，WM 治疗格局迎来了颠覆性变革。作为新一代强效、高选择性、不可逆的 BTK 抑制剂，泽布替尼通过精准的结构优化实现了对 BTK 激酶的完全且持久抑制，同时显著降低了脱靶毒性，为联合治疗奠定了坚实的安全性基础，可最大程度地提高 BTK 受体占有率并最大程度地减少脱靶激酶抑制，在 WM 领域展现出卓越的疗效和安全性。近期，国际顶级肿瘤学期刊《Clinical Cancer Research》发表了一项由中国学者主导的 II 期临床试验（NCT04463953），这是全球首个探索泽布替尼联合蛋白酶体抑制剂治疗初治 WM 的前瞻性研究，评估了泽布替尼、伊沙佐米和地塞米松 (ZID) 全口服联合方案在新诊断 WM 患者中的疗效和安全性。结果显示，该方案不仅获得了 45.8% 的深度缓解率，更打破了 CXCR4 突变带来的不良预后阴霾。正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授 对该研究进行深度解读，以飨读者。

ZID全口服方案疗效显著，为WM患者带来治疗新选择

本研究共纳入27例WM患者。入组患者接受最多6个28天周期的ZID诱导治疗，随后接受共24个周期的巩固治疗。主要终点为深度缓解率。结果显示，27例入组患者中有24例完成了诱导治疗。1例患者（4.2%）达到完全缓解（CR）。10例患者（41.6%）达到非常好的部分缓解（VGPR）。总缓解率、主要缓解率和深度缓解率分别为100%、95.8%和45.8%。中位至缓解时间为2个月（范围1-5个月）。5例存在CXCR4突变的WM患者深度缓解率与非突变患者无显著差异（40% vs. 50%；P = 0.594）。

治疗后，骨髓中异常淋巴细胞（7.6% vs. 1.6%；P = 0.0019）和浆细胞（0.28%–0.02%；P = 0.0306）的中位数显著降低。中位随访时间为30.9个月（范围15-42个月）。估计中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为 40 个月（95% CI，35.5–44.5）和未达到，CXCR4突变患者与非突变患者生存期无显著差异。最常见的不良事件是血液学毒性。

专家点评

黄宇贤

副主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授：WM 传统治疗多依赖于免疫化疗，虽然有效，但骨髓抑制及输注反应较为明显。BTK 抑制剂的问世彻底改写了 WM 的治疗格局，然而，如何让 WM 患者在保障生活质量的前提下 “获得更深的缓解” 以及 “能否安全停药（限时治疗）”，是当前临床研究探索的两个核心方向。深度缓解不仅意味着更长的无进展生存期，更是实现限时治疗和功能性治愈的前提；而限时治疗则能显著降低长期用药的毒性风险和经济负担，是 WM 治疗发展的必然趋势。该 II 期研究数据，创新性地采用 “泽布替尼 + 伊沙佐米 + 地塞米松”（ZID 方案）这一全口服、限时治疗模式，为新诊断 WM 的临床实践提供了有力循证证据。

在疗效方面，ZID 方案的总缓解率高达 100%，深度缓解率为 45.8%，且中位至缓解时间仅为 2 个月。这一缓解速度和深度在初治 WM 患者中处于领先水平，显著优于单药 BTK 抑制剂约 20%-30% 的深度缓解率。骨髓微环境数据显示，治疗后异常淋巴细胞和浆细胞比例显著降低，实现了高效的体内肿瘤负荷清除。尤为重要的是，该方案成功克服了 CXCR4 突变这一传统不良预后因素。CXCR4 突变会导致肿瘤细胞黏附于骨髓微环境，从而对 BTK 抑制剂产生耐药性，而伊沙佐米能够抑制肿瘤细胞与骨髓微环境的相互作用，与泽布替尼产生协同抗肿瘤效应，这也是 ZID 方案能够使 CXCR4 突变患者获得与非突变患者相当疗效的关键机制。而且，过往疗效不佳的 CXCR4 突变患者，其深度缓解率及远期生存与非突变患者无显著差异。

在 “限时治疗” 方面，该方案真正将 “高生活质量” 落到了实处。作为一种全口服联合方案，它极大地提高了患者的依从性，患者无需住院输液，在家即可完成治疗，显著减少了医疗资源占用和往返医院的不便，尤其适合老年和合并基础疾病的患者。更重要的是，在 30.9 个月的中位随访中，即使在诱导和巩固治疗后停药，患者的估计中位 PFS 仍长达 40 个月。这一结果具有里程碑意义，它首次证实，通过全口服联合方案的阶段性强效治疗，WM 患者完全有望摆脱 “终身服药” 的心理与经济负担，实现 “治疗 - 停药 - 长期缓解” 的理想模式。而且，ZID 方案不良事件主要为可控的血液学毒性，整体耐受性良好，未出现心房颤动、严重出血等 BTK 抑制剂常见的脱靶不良反应，进一步证明了泽布替尼联合治疗的安全性优势。总体而言，该方案不仅疗效强劲，更为 WM 迈向 “无化疗、固定疗程” 时代奠定了坚实的基础。目前，该方案已被纳入《中国华氏巨球蛋白血症诊疗指南（2025 年版）》作为初治 WM 的推荐方案之一，未来有望成为初治 WM 患者的一线标准治疗选择，推动 WM 治疗模式的根本性变革。

参考文献

Wenjie Xiong, Yuting Yan, Tingyu Wang, et al. Zanubrutinib plus Ixazomib and Dexamethasone in Newly Diagnosed Symptomatic Waldenström Macroglobulinemia: A Phase II Study. Clin Cancer Res (2025) 31 (10): 1856–1864.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静