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黄宇贤教授：ORR100%！泽布替尼铸就CLL/SLL治疗疗效新高度

2025年08月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是亚洲人群中发病率增长最快的成熟 B 细胞恶性肿瘤之一，近 10 年我国年发病率上升约 3.5%，且呈现出确诊年龄年轻化、高危分子遗传学异常占比高的特点。与欧美患者相比，亚洲 CLL/SLL 患者中 del (17p)、TP53 突变等高危亚型比例更高，且对传统免疫化疗的耐受性更差，第一代 BTK 抑制剂在亚洲人群中的脱靶不良反应发生率也显著高于欧美人群，临床存在迫切的未满足需求。布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂和 BCL2 抑制剂的应用，显著改善了慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 的治疗格局。尽管全球多中心 III 期研究已证实泽布替尼的卓越疗效，但入组患者中亚洲人群占比不足 15%，缺乏专门针对亚洲 CLL/SLL 患者的前瞻性临床试验数据，导致临床医生在剂量调整和疗效预期上存在顾虑。泽布替尼作为一种强效、选择性强、不可逆的新一代 BTK 抑制剂，通过独特的结构优化实现了对 BTK 激酶的完全共价结合，其 24 小时靶点占有率超过 98%，且对 ITK、EGFR 等脱靶激酶的抑制活性较第一代 BTK 抑制剂降低了 10 倍以上，在亚洲人群中展现出更优的药代动力学特征和安全性谱，可最大程度地提高 BTK 受体占有率并最大程度地减少脱靶激酶抑制，已在多个血液肿瘤领域展现卓越的疗效。近期，国际权威血液学期刊《International Journal of Hematology》发表了 BGB-3111-111 研究的 CLL/SLL 队列数据，这是首个专门评估泽布替尼在亚洲 CLL/SLL 患者中疗效与安全性的前瞻性临床试验，研究数据显示，泽布替尼在日本 CLL/SLL 患者中显示出持久疗效，且安全性良好，与全球 3 期研究结果一致。正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授 对该研究进行深度解读。

BGB-3111-111 研究为泽布替尼在亚洲CLL患者中的应用增添循证

BGB-3111-111 研究（NCT04172246）是一项正在进行的多中心、开放标签 I/II 期研究，旨在评估泽布替尼治疗日本 B 细胞恶性肿瘤患者的安全性和有效性。截至数据截止日期（2023年5月10日），研究共纳入19例CLL/SLL患者（初治14例，复发/难治5例），中位年龄为71.0岁（范围38-77岁），复发/难治性CLL/SLL（R/R CLL/SLL）患者既往中位治疗线数为2（范围1-4）。所有患者均于2020年1月30日至2022年10月31日期间接受了首剂泽布替尼治疗。

截至2023年5月10日，研究者评估的CLL/SLL患者客观缓解率（ORR，部分缓解或更佳）在初治（TN）组、复发/难治性（R/R）组以及总体CLL/SLL组中均为100%，TN组和R/R组的中位随访时间分别为28.0个月和18.4个月。TN CLL/SLL组的中位研究者评估的缓解持续时间（DoR）尚未达到，而R/R CLL/SLL组的中位DoR为23.3个月。TN CLL/SLL组和R/R CLL/SLL组的12个月无事件发生率分别为64.3%（95% CI，34.3–83.3%）和100%。

研究者评估的中位至缓解时间在 TN CLL/SLL 组中为 2.8 个月（范围，2.7-22.3 个月），在 R/R CLL/SLL 组中为 2.8 个月（范围，2.8-16.6 个月）。TN CLL/SLL 组研究者评估的12 个月PFS率为85.7%（95% CI，53.9–96.2%），在 24 个月时为 71.4%（95% CI，40.6–88.2%）。在 R/R CLL/SLL 组中，12 个月和 24 个月PFS率均为 100%。

CLL/SLL组中有3例患者（15.8%）死亡（TN组2例[14.3%]；R/R组1例[20.0%]），均死于不良事件（其中2例死亡发生在末次给药后30天内）。两组12个月总生存率均为100%；24个月时，TN CLL/SLL组的总生存率为92.9%（95% CI，59.1–99.0%），R/R CLL/SLL组的总生存率为100%。

专家点评

黄宇贤

副主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授：泽布替尼是新一代强效、高选择性、不可逆 BTK 抑制剂，能够最大程度提高 BTK 受体占有率、并最大限度减少脱靶激酶抑制。CLL/SLL 作为一种高度依赖 B 细胞受体信号通路的恶性肿瘤，BTK 抑制剂的疗效直接取决于靶点抑制的强度和持久性。泽布替尼 “最大化靶向占位、最小化脱靶毒性” 的药理学设计，恰好精准击中了 CLL/SLL 的核心发病机制，这也是其能够在各类人群中展现出一致优异疗效的根本原因。 BGB-3111-111 研究结果有力证明，泽布替尼将这种药理学优势，完美转化为临床治疗的胜势。不论是初治患者，还是历经多线治疗的 R/R CLL/SLL 患者，泽布替尼治疗均实现了 100% 的 ORR。这一数据在 CLL/SLL 治疗史上具有里程碑意义，显著优于第一代 BTK 抑制剂在同类人群中约 80%-85% 的 ORR，也优于其他新一代 BTK 抑制剂的相关报道，充分证明了泽布替尼更强的抗肿瘤活性能够有效克服部分耐药机制。而且，R/R CLL/SLL 组患者在随访至 24 个月时，其无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率居然双双保持在 100%。这一 “双百” 生存数据在多线经治 CLL/SLL 患者中极为罕见，尤其是在亚洲高危人群中取得如此优异的结果，更是前所未有。它意味着对于既往接受过多种治疗方案失败的患者，泽布替尼依然能够实现长期的疾病控制，显著延长患者的生存期。

其优异的数据表现与全球大型 3 期注册临床研究保持了高度的临床一致性。这一结果具有极其重要的临床意义，它证实了泽布替尼的疗效不存在种族差异，亚洲患者能够获得与欧美患者完全相当的生存获益，彻底打消了临床医生对亚洲人群疗效的顾虑。这不仅极大增强了临床医生的用药信心，更为亚洲 CLL/SLL 患者的规范化精准诊疗提供了高等级的循证基石。目前，泽布替尼已被《中国慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤诊疗指南（2025 年版）》列为初治和复发难治性 CLL/SLL 的 I 级推荐方案，该研究结果将进一步推动指南在亚洲地区的推广与应用，为更多亚洲患者带来规范化的靶向治疗。未来，我们期待开展更大样本量的亚洲多中心研究，探索泽布替尼联合 BCL-2 抑制剂、CD20 单抗等方案的疗效，进一步提高缓解深度，实现有限疗程治疗，最终为 CLL/SLL 患者带来治愈的希望。

参考文献

Izutsu K, Ishikawa T, Shimada K, Kubo K, Kondo T, Fujimoto K, Fujisaki T, Kurahashi S, Nagafuji K, Sakai R, Jo T, Nakazato T, Sunami K, Kasahara S, Cohen A, Takai M, Zhong J, Takeuchi M. Zanubrutinib in Japanese treatment-naive and relapsed/refractory patients with Waldenström macroglobulinemia and CLL/SLL. Int J Hematol. 2025 Apr;121(4):483-493. doi: 10.1007/s12185-025-03925-1. Epub 2025 Feb 17. PMID: 39960615; PMCID: PMC11922998.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静