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CD47靶向新进展：Evorpacept联合利妥昔单抗，有望重塑R/R B-NHL治疗格局

08月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CD47是一种广泛表达于正常细胞的跨膜蛋白，通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，触发“别吃我”信号，从而抑制吞噬作用。肿瘤细胞常过表达CD47，以逃避吞噬作用。因此，CD47-SIRPα轴成为包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）在内的多种癌症的治疗靶点。
近期一项发表于Haematologica的临床研究，评估了一款新型CD47-SIRPα免疫检查点抑制剂evorpacept联合利妥昔单抗在复发/难治性（R/R）B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中的安全性、药代动力学、药效学及初步抗肿瘤活性¹。初步的结果显示，evorpacept联合利妥昔单抗治疗R/R B-NHL患者的安全性和耐受性均良好，且具有抗肿瘤活性。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

不只是安全：Evorpacept联用利妥昔单抗，在R/R B-NHL患者中治疗潜力巨大！

Evorpacept（ALX148）是一种新型工程融合蛋白，该药物设计旨在通过阻断CD47-SIRPα信号，促进肿瘤细胞的吞噬作用，同时避免对正常细胞造成毒性。Evorpacept的独特之处在于，其将高亲和性CD47阻断结构域与经特殊处理的非活性Fc结构域相结合，因此无法激活Fc受体，从而降低CD47靶向抗体因激活Fc受体可能产生的毒副作用。

此外，与其他抗CD47抗体相比，evorpacept的分子量更小，更容易渗透到实体瘤中，从而提高疗效。ASPEN-01研究的初步结果显示，evorpacept单药治疗实体瘤患者具有良好的安全性，未达到最大耐受剂量（MTD）（最大给药剂量：每周一次10mg/kg；每两周一次30mg/kg），并且与帕博利珠单抗或曲妥珠单抗联合使用时，在晚期实体瘤患者中显示出初步的抗肿瘤活性。

为系统性地验证evorpacept联合利妥昔单抗在R/R B-NHL患者中的安全性和抗肿瘤活性，研究者进行了一系列严谨的临床试验，并取得了重要进展。

研究共纳入33例R/R NHL患者，其中11例患者为惰性NHL（滤泡性淋巴瘤[FL]或边缘区淋巴瘤[MZL]），22例患者为侵袭性NHL（弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]或套细胞淋巴瘤[MCL]）。入组患者中22例（66.7%）患者接受10mg/kg剂量evorpacept治疗，11例（33.3%）患者接受15mg/kg剂量evorpacept的治疗。研究中evorpacept和利妥昔单抗的中位治疗持续时间分别为16周（范围0~118周）和15周（范围0~39周）。

首先在安全性方面，研究结果显示，入组患者对于联合治疗方案耐受性良好，未出现剂量限制性毒性，且未达到MTD。大多数的治疗相关不良事件（TRAE）为轻至中度，包括输液相关反应（30.3%）、皮疹（27.3%）和疲劳（24.2%）等。考虑该联合方案低毒的作用机制，evorpacept在阻断CD47–SIRPα结合位点的同时，因其非活性Fc域无FcyR结合能力，故缺乏促吞噬第二信号；该信号由利妥昔单抗的活性Fc域提供，从而保护正常细胞免受CD47靶向的抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）破坏。相较之下，含活性Fc域的CD47阻断剂因CD47广泛表达，常伴随显著脱靶毒性（贫血、血小板减少等），大大缩窄治疗窗，并限制其与其他可致血液学毒性疗法的联合应用。

其次，evorpacept在该研究中展现的药代动力学（PK）和药效学（PD）特征与其在既往研究中展现的一致，两种剂量的evorpacept均在外周血T淋巴细胞和红细胞上实现了近乎完全的CD47靶点占有（≥85%）。这表明evorpacept能够有效地饱和其靶点，在不引发严重脱靶血液学毒性的前提下，最大化地发挥其免疫检查点抑制作用。

在免疫原性方面，抗evorpacept抗体的发生率较低（＜5%），且对药代动力学/药效学参数或临床症状无显著影响。Evorpacept稳定的PK特性和长半衰期，结合其优异的安全性，赋予了evorpacept在临床实践中的给药灵活性。这意味着evorpacept可以与多种联合药物的给药周期同步，从而优化医生制定治疗方案的流程，提高患者依从性。

最后在疗效方面，evorpacept联合利妥昔单抗展现出优异的抗肿瘤活性。该研究的客观缓解率（ORR）为50.0%（95%CI 33.1%~69.8%）；中位缓解持续时间（DOR）为20.6个月（95%CI 5.59~不可计算[NC]），中位至缓解时间（TTR）为1.89个月（范围1.51~5.43）；中位随访时间为24.0个月，中位无进展生存期（PFS）为9.28个月（95%CI 2.11~16.6）；中位随访时间为29.3个月，中位总生存期（OS）未达到（95%CI 8.95~NC）。

此外，惰性NHL组的总ORR高达72.7%，且接受15mg/kg剂量治疗的患者ORR高达100%，显著优于利妥昔单抗单药治疗的历史数据（48~57%）²。相比之下，侵袭性NHL组的总ORR为38.1%，CR率仅9.5%，但接受15mg/kg剂量治疗患者的ORR（50.0%）明显高于接受10mg/kg剂量治疗（33.3%）的患者。这提示evorpacept联合利妥昔单抗在惰性NHL中具有非常高的治疗潜力，可能成为该类患者的重要治疗选择；而在侵袭性NHL中则需探索更高剂量或与其他更强效药物的联用方案。

尽管该研究是I期研究，样本量有限，且患者为R/R高危群体，但在中位随访时间内患者未达到生存终点。这是一个非常积极的信号，提示通过联合治疗R/R B-NHL患者达到的缓解可能具有良好的持久性，也展现出evorpacept联合利妥昔单抗方案在患者中的治疗潜力。未来需要在II期扩展队列中进一步验证该方案治疗R/R B-NHL的长期生存优势。

编者按:Evorpacept凭“非活性Fc域”有望打破毒性魔咒，拓宽联合治疗新边界

该研究证实了evorpacept联合利妥昔单抗在R/R B-NHL患者中具有良好的安全性和耐受性，并展现出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。

Evorpacept独特的非活性Fc域设计，使其在实现CD47靶点近乎完全占有的同时，显著降低血液学毒性。这与其他CD47阻断剂形成了鲜明对比，并为含evorpacept联合治疗提供了更宽广的治疗窗。特别是该方案在惰性NHL中表现出的优异疗效和初步的缓解持久性，以及在侵袭性NHL中观察到的剂量依赖性趋势，均支持在未来临床实践中对evorpacept联合利妥昔单抗方案进一步评估。

尽管该研究存在I期试验固有的局限性，但其积极结果为evorpacept在NHL及其他血液系统恶性肿瘤乃至实体瘤中开展后续临床研究奠定了坚实基础。未来研究将聚焦于更大规模的患者群体，以进一步明确evorpacept的临床获益，并实现治疗策略的优化。

参考文献

1.Kim TM, Lakhani NJ, Soumerai J, et al. Evorpacept plus rituximab for the treatment of relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma: results from the phase I ASPEN-01 study. Haematologica. 2025 Apr 10.
2.Leonard JP, Trneny M, Izutsu K, et al. AUGMENT: A phase III study of lenalidomide plus rituximab versus placebo plus rituximab in relapsed or refractory indolent lymphoma. J Clin Oncol. 2019;37(14):1188-1199.

责任编辑：Grady
排版编辑：Grady