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张璐教授：BR/R-DHAP±泽布替尼联合或不联合ASCT，年轻MCL患者治疗新篇章

2025年08月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种尚无法根治的B细胞淋巴瘤。MCL患者的临床表现呈现高度异质性，且长期预后不佳。对于年龄≤65岁的年轻MCL患者，目前临床上的标准治疗方案为交替使用R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）和R-DHAP方案（利妥昔单抗、地塞米松、多柔比星、阿糖胞苷和顺铂），同时辅以大剂量阿糖胞苷（Ara-C）预处理和自体干细胞移植（ASCT）。而对于老年MCL患者，BRIGHT及STiL研究已证实，利妥昔单抗联合苯达莫司汀（BR）方案的疗效优于R-CHOP方案。此外，新一代高选择性BTK抑制剂泽布替尼也在复发/难治性（R/R）MCL患者的临床治疗过程中表现出良好的缓解率和安全性。

一项前瞻性研究探讨了交替使用BR和R-DHAP方案±泽布替尼联合或不联合ASCT在新诊断MCL的年轻患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院张璐教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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研究结果

该研究纳入了19例新诊断MCL的年轻患者，其中男性患者16例，女性患者3例，中位年龄57岁（范围40~64岁）。84.2%的入组患者ECOG评分为0~1，18.8%的患者评分为2；94.8%（18/19）的患者处于III/IV期，78.9%（15/19）的患者存在骨髓受累；18例患者为典型形态，1例患者为多形性；57.9%（11/19）的患者Ki-67≥30%，42.1%（8/19）的患者Ki-67＜30%。简化MIPI评分结果提示，研究中共有9例低危患者，6例中危患者和4例高危患者；10例患者可评估TP53异常（突变或缺失）情况，其中5例患者存在TP53异常。

入组患者交替接受BR方案和R-DHAP方案±泽布替尼（160mg，每日两次）作为诱导治疗，随后部分患者接受ASCT作为巩固治疗。研究的主要终点为客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率，次要终点为2年总生存（OS）率、2年无进展生存（PFS）率和安全性。

治疗依从性方面，研究显示94.7%（18/19）的MCL患者完成了至少4个周期的诱导治疗，仅1例因不良事件或疾病进展提前终止，这表明交替使用BR和R-DHAP方案±泽布替尼联合或不联合ASCT的耐受性良好，患者依从性较高，长期治疗可行性好。

在疗效评估方面，可评估的18例患者中，该研究的ORR为83.3%（15/18），其中CR率为61.1%（11/18），PR率为22.2%（4/18）。若仅分析诱导治疗结束时（即完成所有计划诱导周期后）的疗效，ORR和CR率均为75.0%（12/16），提示达到缓解的患者中完全缓解占比较高，说明该方案能带来深度缓解。长期生存数据方面，根据Kaplan-Meier法估算，该方案的2年PFS率为71.8%，2年OS率为73.7%，中位PFS和中位OS均尚未达到，意味着在近一年半的随访中，大部分患者仍处于疾病控制状态，展现了该方案的持久疗效。然而，有4例患者在诱导治疗期间发生疾病进展，其中3例患者存在TP53异常，且这3例均接受了泽布替尼治疗。这一现象进一步强化了TP53异常作为原发耐药驱动因素的角色，提示即使联合新一代BTK抑制剂，仍难以完全克服TP53突变带来的不良预后，未来可能需要联合BCL-2抑制剂维奈克拉或CAR-T细胞治疗等新策略。

在安全性评估方面，在诱导免疫化疗期间，该研究观察到的≥3级不良事件主要包括中性粒细胞减少症（发生率为81%）、血小板减少症（72%）、淋巴细胞减少症（89%）、贫血（28%）和发热性中性粒细胞减少症（11%）。这些血液学毒性与方案中高剂量阿糖胞苷及苯达莫司汀的已知谱一致，但通过预防性使用粒细胞集落刺激因子、血小板输注及抗感染治疗，多数能够有效管理，未导致治疗相关死亡。非血液学毒性方面，未观察到≥3级的肝肾功能损伤、黏膜炎或心脏毒性。特别值得关注的是，整个治疗期间，未观察到任何级别的房颤或出血事件，这与泽布替尼的高选择性相关，也与其他BTK抑制剂研究中报道的低心血管不良事件率相一致。整个治疗期间，仅1例患者因COVID-19相关肺炎死亡，该事件发生在疫情背景下，经判定与试验药物的因果关系不明确。

总之，该前瞻性研究表明，交替使用BR和R-DHAP方案±泽布替尼治疗，在新诊断MCL的年轻患者中展现出良好的疗效和可耐受的安全性，尤其是对TP53野生型患者获益更为明确。

专家点评

张璐

副教授副主任医师硕士生导师

就职于华中科技大学附属协和医院血液病研究所，主攻疑难恶性淋巴瘤的诊治
2016年赴南瑞士肿瘤医院和欧洲结外淋巴瘤工作组（IELSG）访学1年
2017年获欧洲肿瘤学院颁发的《淋巴瘤专科医师资格》证书
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会常委
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专业委员会委员
中国研究型医院学会精准诊疗专业委员会委员
湖北省噬血细胞综合征中国专家联盟秘书长
湖北省细胞外囊泡学会常委
《临床血液学杂志》英文编辑
主持国家自然科学基金青年基金、湖北省自然科学基金各一项
获湖北省科学进步奖一等奖共两项

张璐教授：MCL是一种侵袭性较强且尚无法治愈的B细胞淋巴瘤亚型。然而，针对年轻MCL患者的II期、III期和随机临床试验数量有限，新诊断病例尚无标准治疗方案。

目前，国内外指南均推荐将包含大剂量Ara-C的多种免疫治疗方案作为适合移植的MCL患者的一线治疗。在这些治疗方案中，临床研究最常用的方案为R-CHOP方案/R-DHAP方案联合ASCT。

基于目前临床研究最新进展，BR方案在老年MCL患者中的疗效优于R-CHOP方案；泽布替尼在R/R MCL患者的治疗中表现出良好的缓解率和安全性。该研究开创性地探讨了交替使BR和R-DHAP方案±泽布替尼联合或不联合ASCT在新诊断MCL的年轻患者中的疗效与安全性，研究结果颇具临床意义。

在疗效方面，该研究的ORR为83.3%，CR率为61.1%。诱导治疗结束时，ORR和CR率均为75.0%。这说明该治疗方案在新诊断MCL的年轻患者中具有较高的缓解率，其抗肿瘤效果在诱导治疗阶段尤为显著。值得注意的是，4例诱导治疗期间发生疾病进展的患者中，3例患者存在TP53异常。这提示TP53异常可能是导致MCL患者接受该治疗方案后预后不良的潜在因素，有待进一步研究证实。

在安全性方面，该研究的主要不良事件为血液学毒性，但未发现与泽布替尼相关的毒性反应。这说明泽布替尼在这一联合方案中具有可控的安全性。

综上所述，对于新诊断MCL的年轻患者，该研究证实了交替使用BR和R-DHAP方案±泽布替尼治疗方案良好的疗效和可控的安全性。此外，针对TP53异常MCL患者的治疗策略仍需进一步优化。

参考文献

Wang Hu, Xing L, Liu D, et al. A Prospective Study of Rituximab/Bendamustine and Rituximab/DHAP +/- Zanubrutinib Induction Therapy with or without ASCT in Young Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 6307.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静