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张薇教授：双靶联动协同破局！泽布替尼联合Zandelisib为B细胞淋巴瘤带来新希望！

08月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞受体（BCR）信号通路在多种B细胞恶性肿瘤的发病机制中起关键作用。BTK和PI3Kδ是BCR通路相关的激酶，对于B细胞的激活、增殖和存活至关重要；而信号丧失则会导致严重的B细胞功能缺陷。此外，BTK和PI3Kδ也参与来自趋化因子受体（如CXCR4/5）和黏附分子的信号转导，这对恶性B细胞在肿瘤微环境中的黏附、迁移和滞留具有重要意义。临床前数据显示，同时抑制BTK和PI3Kδ可在恶性B细胞的增殖、存活和迁移等关键生物学过程中产生协同效应，双重抑制可能实现更强的抗肿瘤活性。然而，此前联合使用BTK和PI3Kδ抑制剂的尝试受到毒性反应的限制。鉴于Zandelisib和泽布替尼分别作为PI3Kδ和BTK抑制剂在选择性、效力及安全性方面的良好表现，一项研究评估了两药联用在B细胞恶性肿瘤患者中的疗效与安全性。【肿瘤资讯】特邀北京协和医院张薇教授对这项研究进行解读，详情如下。

精准打击BCR通路，泽布替尼联合疗Zandelisib效与安全性兼顾

Zandelisib是一种PI3Kδ抑制剂，具有在肿瘤组织中高度分布、纳摩尔级别的活性和对亚型的高度特异性，并具备长时间的靶点结合能力。这些特性使得其可以采用间歇性给药（ID）策略，在治疗间歇期间促进调节性T细胞（Treg）重新增殖，从而降低持续每日给药所带来的免疫相关毒性。经经验选定的给药方案为28天周期中连续7天用药，随后间歇>14天，以确保血浆中无可检测药物浓度，从而实现Treg的恢复。在一项针对121例在接受至少两种治疗方案失败后的滤泡性淋巴瘤（FL）患者的2期研究中，Zandelisib间歇给药获得了73%的总缓解率（ORR）、38%的完全缓解（CR）率以及中位缓解持续时间（DOR）16.4个月，且严重免疫相关毒性事件的发生率相对较低。

泽布替尼是一种高度选择性、效力强且不可逆的BTK抑制剂，具有良好的口服生物利用度。其设计旨在最大限度提升暴露浓度，同时尽量减少对表皮生长因子受体、白介素-2诱导激酶和Src家族激酶等非靶标激酶的抑制作用。在一项针对86例复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）患者的2期研究中，泽布替尼的总缓解率达85%，PET评估的完全缓解率为68.6%。在一项全球性的1/2期研究中，泽布替尼在多种B细胞恶性肿瘤中展现出良好疗效：32例R/R MCL患者中ORR为84%，CR率为25%；33例R/R FL患者中ORR为36.4%，CR率为18.2%。

本项I期研究（NCT02914938）包括两部分：剂量探索阶段（纳入20例复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者）以及疾病特异性扩展队列阶段，分别在滤泡性淋巴瘤（FL，n=31）和套细胞淋巴瘤（MCL，n=19）中展开。推荐的II期剂量方案为：Zandelisib 60 mg，于每28天治疗周期中的第1至第7天服用；泽布替尼80 mg每日两次，连续给药。

分析数据显示，在整个研究人群中，最常见的不良事件（AE；所有级别/3-4级）包括：中性粒细胞减少（35% / 24%）、腹泻（33% / 2%）、血小板减少（32% / 8%）、贫血（27% / 8%）、肌酐升高（25% / 0%）、瘀伤（21% / 0%）、疲乏（21% / 2%）、恶心（21% / 2%）以及天门冬氨酸氨基转移酶升高（24% / 6%）。共有3名患者因不良事件而停药。

在疗效方面，FL患者的ORR为87%，其中CR率为33%；MCL患者的ORR为74%，CR率为47%。截至目前，两组患者的中位DOR和无进展生存期（PFS）尚未达到。预估1年PFS率为FL组72.3%（95%置信区间：51.9-85.1），MCL组为56.3%（95%置信区间：28.9-76.7）；两组的中位随访时间分别为16.5个月和10.9个月。

总体来看，Zandelisib联合泽布替尼治疗展现出较高的缓解率，且未观察到相较于单药治疗更高的毒性风险。

专家点评

张薇教授

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。

张薇教授：这项I期研究展示了双重靶向BCR信号通路在B细胞恶性肿瘤治疗中的协同潜力。Zandelisib与泽布替尼分别代表PI3Kδ与BTK抑制剂中的新一代代表药物，二者在选择性、靶点结合力及安全性方面的优势，为联合治疗策略奠定了基础。尤其是Zandelisib的间歇性给药设计，有效规避了以往PI3K类药物的免疫毒性问题，为联合方案的可行性提供了保障。本研究在FL和MCL患者中均观察到较高的缓解率（ORR分别为87%和74%），CR率也达到令人鼓舞的水平，且未见毒性叠加，提示该方案有望突破以往联合用药的毒性瓶颈。尽管样本量和随访时间仍有限，但初步结果为后续更大规模研究提供了坚实依据，也为复发/难治性B细胞淋巴瘤患者带来了新的治疗可能。

参考文献

Soumerai, J. D., Diefenbach, C. S., Jagadeesh, D., et al. (2024). Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas. British journal of haematology, 204(5), 1762-1770.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静