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张薇教授：PFS较上一线治疗显著延长！泽布替尼+奥妥珠单抗方案值得期待

2025年08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是起源于生发中心 B 细胞的惰性非霍奇金淋巴瘤，约占全球非霍奇金淋巴瘤的 20%-25%，在我国发病率呈逐年上升趋势。该病具有病程迁延、反复复发的特点，虽经初始免疫化疗可获得较高缓解率，但几乎所有患者最终都会进展为复发 / 难治性（R/R）疾病，尤其是初始治疗后 24 个月内进展（POD24）的患者，预后极差，5 年总生存率不足 50%，是临床治疗的重点和难点。滤泡性淋巴瘤（FL）是第二大常见的非霍奇金淋巴瘤。目前 R/R FL 的治疗方案呈现多样化特征，包括免疫化疗、CD20 单抗单药、PI3K 抑制剂、CAR-T 细胞治疗等，但尚无统一的标准治疗路径和最优治疗顺序。不同临床试验入组人群的基线特征差异较大，导致研究结果难以进行间接比较，无法为临床医生提供清晰的决策依据。 ROSEWOOD 研究（NCT03332017）是一项全球性、随机、开放标签的 II 期研究，比较了在接受过≥2 种系统治疗方案的复发 / 难治性（R/R）FL 患者中，泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO）与单用奥妥珠单抗（O）的疗效和安全性。此前公布的研究结果显示，ZO 组的中位无进展生存期（PFS）较 O 组更长（28.0 个月 [95% CI：16.1 - 未评估] vs 10.4 个月 [95% CI：6.5-13.8]；HR=0.50 [95% CI：0.33-0.75]），并优于患者上一次治疗的 PFS（12.1 个月）。由于 R/R FL 的标准治疗方案和治疗顺序尚无明确共识，且临床试验人群异质性较大，导致不同研究之间难以进行间接比较。为克服传统组间比较的局限性，更客观地评估药物在真实治疗序列中的临床价值，研究人员创新性地采用生长调节指数（GMI）进行组内自身对照分析，即以每位患者为自身对照，比较连续两次治疗的 PFS，有效消除了人群基线差异对疗效评估的干扰。正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特邀北京协和医院张薇教授对 ROSEWOOD 研究的 GMI 分析结果进行解读，详情如下。

泽布替尼+奥妥珠单抗打破治疗瓶颈

这项分析引入“GMI”，即以每位患者为自身对照，比较连续两次治疗的PFS。GMI>1表示当前治疗比前一次治疗PFS更长，GMI≥1.33通常被认为具有显著临床疗效。PFS由独立中央评估机构判定，审查规则依ROSEWOOD设定。GMI定义为：ZO或O治疗的PFS（PFSn）/上一次治疗的PFS（PFSn−1）。使用Kaplan-Meier方法评估GMI的分布（包括中位数和各区间比例）；中位GMI的95%置信区间（CI）采用Brookmeyer和Crowley方法估算；各区间比例的95%CI采用Greenwood公式和logit变换估算。此外，还对ZO组中具有高临床关注度的亚组进行了分析。

ROSEWOOD研究中，145例患者被随机分配至ZO组，72例至O组。由于缺乏PFSn−1数据，ZO组有5例、O组有3例患者未纳入GMI分析。分析证实，ZO组的中位PFS明显长于患者上一次治疗（28.0 vs 12.1个月），而O组则无此趋势（10.4 vs 11.5个月）。患者既往最常接受的治疗包括含利妥昔单抗方案（ZO组占69%，O组60%）及免疫化疗（ZO组54%，O组51%）。在总人群中，ZO组的中位GMI为2.7（95%CI：1.6–4.9），O组为0.9（95%CI：0.5–1.7）。ZO组中63.3%（95%CI：53.8–71.9）的患者GMI≥1.33，34.1%（95%CI：25.9–43.3）GMI<1。

亚组分析显示：仅接受过2线治疗的患者（n=63）：中位GMI为2.5（95%CI：0.9–未评估），65.6%（95%CI：50.8–77.8）GMI≥1.33；接受>2线治疗的患者（n=77）：中位GMI为3.1（95%CI：1.3–4.9），61.8%（95%CI：49.2–73.0）GMI≥1.33；上一线治疗为免疫化疗者：中位GMI为2.5（95%CI：0.9–3.8），62.9%（95%CI：49.9–74.3）GMI≥1.33；上一线治疗为含利妥昔单抗方案者：中位GMI为2.5（95%CI：1.6–3.8），65.2%（95%CI：53.5–75.2）GMI≥1.33；对上一线治疗耐药者：中位GMI为3.1（95%CI：1.8–未评估），77.4%（95%CI：61.8–87.8）GMI≥1.33；对利妥昔单抗耐药者：中位GMI为2.5（95%CI：1.6–3.6），64.6%（95%CI：52.1–75.4）GMI≥1.33；在初始治疗24个月内进展（POD24）患者：中位GMI为2.7（95%CI：0.9–未评估），66.8%（95%CI：50.5–79.8）GMI≥1.33。

ROSEWOOD研究的事后GMI分析显示，超过60%的R/R FL患者在接受ZO治疗后，其PFS较上一线治疗显著延长（GMI≥1.33），这一趋势在不同治疗线数和各高关注亚组中均一致。总人群中2.7的中位GMI远高于1.33这一有临床意义的阈值，进一步支持ZO作为R/R FL患者新治疗选择的潜力。

专家点评

张薇教授

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。

张薇教授：ROSEWOOD 研究以其严谨的设计和创新的分析方法，为复发 / 难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）的治疗带来了令人鼓舞的新证据。R/R FL 的治疗一直是血液肿瘤领域的挑战，尤其是对于多线治疗失败、对利妥昔单抗耐药以及 POD24 的高危患者，传统治疗方案疗效有限，患者生存预后差，临床迫切需要更有效、更安全的治疗选择。通过引入生长调节指数（GMI）进行组内对照，研究更直观地展示了泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO）在真实治疗序列中的临床优势。GMI 分析方法的核心价值在于以患者自身为对照，避免了不同研究间人群基线差异、治疗背景不同等混杂因素的影响，能够更真实地反映药物在个体患者中的实际获益，这对于缺乏标准治疗方案、人群异质性大的 R/R FL 来说尤为重要。结果显示，在超过六成患者中，ZO 显著延长了无进展生存期（PFS），且该趋势在多个亚组中均保持一致，特别是在对既往治疗耐药或早期进展（POD24）人群中尤为突出。总人群中位 GMI 达到 2.7，意味着 ZO 治疗的中位 PFS 是患者上一线治疗的 2.7 倍，远超 1.33 的临床意义阈值，这一数据充分证明了 ZO 方案在 R/R FL 治疗中的显著临床价值。

相比传统的组间比较方法，GMI 分析能够以 “患者自身” 为对照，更贴近真实世界的治疗评估逻辑。泽布替尼作为新一代高选择性 BTK 抑制剂，能够精准抑制 B 细胞受体信号通路，同时显著降低脱靶效应；奥妥珠单抗作为人源化 II 型 CD20 单抗，具有更强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和直接细胞杀伤作用。两者联合具有协同抗肿瘤效应，能够同时作用于 B 细胞的不同靶点，提高缓解率并延长缓解持续时间。中位 GMI 达到 2.7，远超 1.33 这一公认的临床意义门槛，提示 ZO 可能为 R/R FL 患者提供一种更具实效性和个体化价值的治疗方案。此外，ZO 方案的安全性良好，不良反应以 1-2 级为主，患者耐受性佳，适合长期持续治疗，这对于需要反复治疗的惰性淋巴瘤患者来说至关重要。

在当前 R/R FL 治疗路径尚无标准、药物选择多样化的背景下，该研究不仅强化了 BTK 抑制剂联合方案的应用前景，也为未来治疗策略的优化和个体化提供了数据支撑。目前，泽布替尼联合奥妥珠单抗方案已被纳入《中国滤泡性淋巴瘤诊疗指南（2025 年版）》，作为 R/R FL 的推荐治疗方案之一。该研究结果进一步验证了指南推荐的合理性，为临床医生选择治疗方案提供了坚实的循证依据。期待后续验证研究进一步确证其长期获益及生存优势，同时也期待探索 ZO 方案与 BCL-2 抑制剂、免疫检查点抑制剂等其他药物的联合应用，以及在一线治疗中的价值，为 FL 患者带来更多治愈的可能。

参考文献

Bouabdallah, K., Trotman, J., Zinzani, P. L., et al. Comparative efficacy of zanubrutinib plus obinutuzumab versus last prior treatment in relapsed/refractory follicular lymphoma: Growth modulation index analysis from ROSEWOOD study.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静