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强强联合，革故鼎新——泽尼达妥单抗（Zanidatamab）联合CDK4/6抑制剂与氟维司群在转移性TPBC中的探索之路

08月06日

整理：肿瘤咨询

来源：肿瘤资讯

三阳性乳腺癌（triple-positive breast cancer, TPBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阳性的乳腺癌，占所有乳腺癌病理类型的5%-10%^[1]。因HER2和ER通路之间或存在交互作用，从而介导内分泌治疗和抗HER2靶向治疗耐药^[2]，因此内分泌治疗联合靶向治疗双通道阻断能更好地控制TPBC患者的肿瘤负荷。

SYSUCC-002研究已为TPBC进行抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗提供了重要的参考依据^[3]；PERTAIN研究证实了在一线TPBC患者中，曲帕双靶联合AI可显著延长无进展生存期（PFS）^[4]。MonarchHER研究证实了在至少接受过二线抗HER2治疗的晚期TPBC患者中，CDK4/6抑制剂的加入可进一步优化晚期TPBC的疗效^[5]。而对于治疗方案中的抗HER2治疗方案升级是否可以带来进一步的疗效提升，近期发表于The Lancet Oncology 的一项Ⅱ期临床研究（Lancet Oncol. 2025 Jun; 26(6): 745-758. IF 41.6）^[6]，为这一难题带来了新的思路和数据支持。该研究首次探索了“泽尼达妥单抗+CDK4/6抑制剂（哌柏西利）+ SERD（氟维司群）”三联药物替代化疗方案在转移性TPBC患者中的疗效与安全性，展示了无化疗药物新治疗模式的潜力。值此契机，肿瘤资讯特邀辽宁省肿瘤医院孙涛教授深度解析泽尼达妥单抗的双抗机制优势和该研究关键数据，带您一起探寻泽尼达妥单抗在HER2+/HR+乳腺癌的研究亮点与应用前景。

本期特邀专家——孙涛教授

孙涛教授

辽宁省肿瘤医院

辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任、博导
国务院特殊津贴专家、二级教授
辽宁青年名医、“兴辽”领军人才
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专委会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主委
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会副主委
辽宁省抗癌协会化疗专委会主任委员
辽宁省药学会抗肿瘤药物专业委员会主任委员
辽宁省药学会药物临床评价研究专业委员会副主委

双特异性抗体泽尼达妥单抗全新的作用机制

泽尼达妥单抗（Zanidatamab，ZW25）是一种新型HER2靶向双特异性抗体，能够同时结合HER2蛋白的两个不同表位，通过双侧反式结合，形成泽尼达妥单抗-HER2聚集，产生独特的“帽子”结构，“帽子”结构带来六聚化Fc段结构，成为唯一激活CDC(complement dependent cytotoxicity，补体依赖的细胞毒作用)效应的抗HER2抗体，同时独特的“帽子”结构也可以更好内化下调HER2表达，从而抑制下游信号通路（图1）。泽尼达妥单抗此前已在胆道癌和多种HER2阳性肿瘤中显示出良好的抗肿瘤活性和耐受性，目前在乳腺癌领域从新辅助到晚期治疗阶段也均有研究布局。

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图1 泽尼达妥单抗的作用机制

研究设计

这项 IIa 期研究（NCT04224272）采用多中心、单臂、两阶段设计，入组人群为既往接受过 HER2治疗、且病情进展的 HER2+/HR+ MBC患者。研究分为两个阶段：Part 1为剂量探索阶段：验证三药组合的安全性并确定推荐剂量。Part 2为剂量扩展阶段：在推荐剂量下评估 6个月PFS等疗效终点。

患者接受泽尼达妥单抗（20mg/kg, iv, q2w）+ 哌柏西利（125 mg, po, qd, d1-21）+ 氟维司群（500 mg, im, q4w, 第一周期d1, 15, 28负荷剂量）联合治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性（图2）。

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图2研究设计

1.患者基线特征

在本项研究中，共纳入51例既往接受过多线治疗的HER2+/HR+晚期或转移性乳腺癌患者，Part 1有8人，Part 2有43人。患者中位年龄为54岁，女性占比96%，人群以白人（82%）为主。所有患者均经本地检测确认为HR+/HER2+，其中63%患者的HER2状态经中心实验室再次确认。研究人群常见转移部位包括骨（61%）、肝（45%）和肺（43%），约18%的患者既往有脑转移病史。在治疗史方面，所有患者均接受过曲妥珠单抗治疗，82%接受过帕妥珠单抗治疗，98%的患者使用过T-DM1，24%的患者曾使用T-Dxd。此外，73%的患者曾接受过内分泌治疗，其中22%接受过氟维司群治疗。PAM50分子分型结果显示，在可评估的29例患者中，55%为HER2-enriched亚型，41%为Luminal B亚型。整体入组人群特征体现出临床高度难治特征，也为本研究所探讨的化疗替代新方案提供了具有挑战性和临床意义的验证基础。

2.主要终点：

在主要疗效分析中，该方案组合表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性: 6个月PFS率达到66.7%（95% CI: 52.1-79.2）; 中位 PFS: 11.7 个月（95% CI: 8.4–14.9）（图3）。

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图3所有患者的PFS分析

3.次要终点

患者的客观缓解率（ORR）为34.8%，其中完全缓解（CR）占7%（3/46），部分缓解（PR）占28%（13/46）；疾病控制率（DCR）高达91.3%（42/46），中位缓解持续时间（DoR）达到14.8个月，显示治疗效果持久稳定。在关键亚组中表现尤为突出：中心确认HER2阳性的患者中，ORR升至48.3%，中位PFS延长至14.9个月，提示对真正HER2依赖型疾病有更强应答；而在曾接受T-DM1与T-Dxd的患者中，尽管处于高度耐药状态，仍可见20%的ORR和22.3个月的DoR，显示该方案在多线治疗后仍具疗效。此外，不同PAM50亚型之间疗效趋势基本一致，HER2-enriched与Luminal B亚型患者6个月PFS率分别为62.5%和66.7%，支持该方案跨分子分型的适用潜力（图4）。

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图4 患者靶病灶测量值变化（A）、治疗持续时间与应答状态（B）

4.安全性

安全性分析显示，三药组合总体耐受性良好，未见新的严重安全信号：所有患者均有不同程度的治疗相关不良事件（TRAE），但主要为 1–2 级；最常见的不良事件为腹泻（80%，其中67%为 1–2级）、中性粒细胞减少（59%）、恶心（39%）、口腔炎（37%）；仅极少数患者因不良反应需要调整剂量或停药。

表1 治疗相关不良事件汇总

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专家点评

近年来，随着HER2靶向治疗和内分泌治疗的不断进步，转移性TPBC的治疗效果显著提升，但在多线治疗后，患者常面临疗效递减、耐药性增强及毒副反应难以耐受等问题。尤其对于保留内分泌敏感性的患者，如何在保证疗效的同时减少化疗负担，成为临床亟待解决的痛点。该研究创新性地探索了泽尼达妥单抗+哌柏西利+氟维司群的无化疗三联方案，在转移性TPBC患者中展现出良好的抗肿瘤活性和安全性，为后线治疗提供了新的方向。这一方案有以下几个亮点：

研究人群高度异质且治疗难度大。入组患者中位接受4种HER2靶向药物，近四分之一（24%）接受过T-Dxd治疗，约七成患者接受过内分泌治疗，其中22%曾用过氟维司群。这样的高难度人群6个月PFS率达66.7%，且中位PFS达将近1年，疾病控制率（DCR）高达91.3%，显示出组合方案具有持久且可靠的疗效。
该方案在耐药人群中的表现同样可圈可点。本研究中在既往使用过T-DM1和T-Dxd的高度耐药患者中，仍可观察到20%的ORR和22.3个月的DoR，说明泽尼达妥单抗的独特机制可能突破了传统治疗的耐药屏障。
安全性方面，虽然TRAE发生率较高（100%），但大部分为1-2级腹泻、中性粒细胞减少和口腔炎等，可控且可管理。3级以上的不良反应主要是中性粒细胞减少（51%），但未观察到治疗相关死亡，说明方案总体耐受性良好，尤其适合对化疗耐受性差的患者。

总体来看，这项研究的结果再次验证了双重HER2阻断、内分泌通路抑制和CDK4/6抑制三重机制联合的科学合理性，也提示我们未来可在转移性TPBC乳腺癌领域继续探索无化疗方案，减少毒性负担、延缓耐药、改善生活质量。未来需要进一步通过随机对照研究验证其优越性，并探索在一线或更早阶段的应用潜力。

参考文献

1.JOHNSTON SRD, et al. J Clin Oncol, 2021, 39(1): 79-89.
2.MONTEMURRO F,et al. Cancer, 2012, 118(1): 17-26.
3.HUA X,et al.Clin Cancer Res, 2022, 28(4): 637-645.
4.RIMAWI M,et al.J Clin Oncol, 2018, 36(28): 2826-2835.
5.TOLANEY S M, et al. Lancet Oncol, 2020, 21(6): 763-775.
6.Santiago Escrivá-de-Romani，et al. Lancet Oncol.2025 Jun;26(6):745-758.

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-王俊澔