近期，《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM ）全文刊登了 MATTERHORN 研究的结果，并同期发表了日本国立癌症研究中心 Kohei Shitara 教授的随刊社评。Shitara 教授深入解析了该研究在胃癌围手术期治疗中的临床价值，并将其与另一项设计类似、但结局截然不同的 KEYNOTE‑585 研究进行对比，探讨了两者疗效差异背后的潜在原因。
日本国立癌症研究中心东医院消化道肿瘤科主任
日本胃癌学会指南编写组成员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
日本肿瘤内科学会（JSMO）会员
MATTERHORN和KEYNOTE-585：胃癌胃手术期免疫治疗的探索
MATTERHORN研究[1]
MATTERHORN是一项多国多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验，旨在评估在FLOT（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）标准围术期化疗方案中加入PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的效果。该研究将可切除的胃癌或胃食管结合部腺癌患者（n=948）以1∶1 的比例随机分配到度伐利尤单抗加FLOT组或安慰剂加FLOT组：每4周接受1500 mg度伐利尤单抗或安慰剂治疗，联合 FLOT 治疗，共 4 个周期（新辅助治疗和辅助治疗各 2 个周期），之后每4周接受度伐利尤单抗或安慰剂治疗10 个周期。主要终点是无事件生存期（EFS）；次要终点包括总生存期（OS）和病理完全缓解（pCR）。
研究结果
疗效
EFS：2年EFS率度伐利尤单抗组67.4% vs 安慰剂组58.5%[风险比（HR）= 0.71，P<0.001]。中位EFS分别为未达到 vs 32.8个月。差异显著。
pCR率：度伐利尤单抗组19.2% vs 安慰剂组7.2%[相对风险（RR）为 2.69]。提升12%。
OS：数据尚不成熟。2年OS率度伐利尤单抗组75.7% vs 安慰剂组70.4%（P=0.03），但未达到预设的统计学显著性阈值（P<0.0001）。
安全性
两组间的3级或4级不良事件发生率相似。
结论
在可切除的胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，围手术期使用度伐利尤单抗联合FLOT方案，能够带来比单独使用FLOT更显著的EFS获益。
KEYNOTE-585研究[2]
KEYNOTE-585是另一项多国多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验，旨在评估在局部晚期可切除胃癌或胃食管结合部癌患者中，使用 PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合围术期化疗的抗肿瘤活性。该研究包括两个队列：一个主要队列（n=804）使用基于顺铂的双药化疗，联合或不联合帕博利珠单抗；另一个小型队列（n=203）使用FLOT化疗，联合或不联合帕博利珠单抗。具体治疗为：
主要队列：每3周接受帕博利珠单抗200 mg或安慰剂治疗（1∶1），联合以顺铂为基础的双药化疗，共6个周期（新辅助治疗和辅助治疗各3个周期），之后每3周接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗11 个周期。
FLOT队列：每2周接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗（1∶1），联合FLOT化疗，共 8个周期（新辅助治疗和辅助治疗各4个周期），之后进行帕博利珠单抗或安慰剂治疗 11 个周期。
主要终点是意向性治疗人群的pCR、EFS和OS。
研究结果
疗效
主要队列：
pCR率：帕博利珠单抗组12.9% vs 安慰剂组2.0%（P<0.00001）。显著提升10.9%。
EFS：中位EFS帕博利珠单抗组44.4个月 vs 安慰剂组25.3 个月（HR=0.81，P=0.0198），但未达到预设的统计学显著性阈值（P=0.0178）。
OS：中位OS帕博利珠单抗组60.7个月 vs 安慰剂组58.0个月（HR=0.90，P=0.174）。无显著差异。
主要队列+FLOT队列：
PCR率：帕博利珠单抗组13.0% vs安慰剂组2.4%。
EFS：中位EFS帕博利珠单抗组45.8个月 vs 安慰剂组25.7 个月（HR=0.81），2年EFS率为60% vs 52%。
OS：中位OS帕博利珠单抗组60.7个月 vs安慰剂组未达到（HR=0.93）
安全性
帕博利珠单抗组的≥3 级不良事件发生率略高于安慰剂组，但总体可控。
结论
尽管新辅助和辅助帕博利珠单抗联合化疗提高了pCR，但并未给局部晚期可切除胃癌或胃食管结合部腺癌患者带来显著的EFS改善。
Kohei Shitara社评
Kohei Shitara教授在《新英格兰医学杂志》发表题为“胃癌围手术期新策略”的社评[3]，观点如下。
MATTERHORN研究的价值
1. 肯定了 MATTERHORN研究的积极结果，认为该研究为免疫检查点抑制剂纳入可切除胃癌的围手术期治疗提供了支持。先前的中期分析显示，度伐利尤单抗能提高pCR率，而此次的更新分析则证实了其在EFS方面的显著获益。pCR率通常被视为生存结局的早期替代指标，此次确认的EFS获益表明，这种联合治疗方案能够带来有意义的长期疾病控制。
2. MATTERHORN是一项大规模的多国试验，其结果可能有助于将FLOT联合度伐利尤单抗确立为全球标准。未来的治疗策略应通过全球合作来开发，以确保广泛的适用性。
3. 虽然OS数据尚未成熟，但目前已观察到有利趋势——尽管早期生存曲线重叠，但后期出现分离。其他围手术期研究在更长期随访中显示了更明显且持久的 OS 获益，这提示需要长期观察才能全面评估该治疗的效果。
4. 按 PD-L1 表达或微卫星不稳定性（MSI）状态分层的生存结局并无明显差异，这也凸显了探索更多预测性生物标志物的必要性。
5. 未来研究应聚焦于优化患者选择标准和治疗强度。循环肿瘤 DNA（ctDNA）监测及pCR评估可能有助于风险分层，从而指导治疗升级或降级。
6. 明确新辅助免疫化疗+手术后的辅助治疗作用同样至关重要。
7. 对于临床完全缓解患者，非手术策略也值得进一步探索，以期减少不必要的手术及其相关并发症。
8. 将 HER2、CLDN18.2、FGFR2b 等靶向药物或新抗原疫苗整合至治疗中，可能进一步改善预后。
MATTERHORN和KEYNOTE-585结果不同的原因
MATTERHORN研究达到主要终点，EFS显著改善，而KEYNOTE-585并未显示显著的EFS获益。Shitara教授认为，两项研究的一个关键差异在于化疗骨架方案不同。KEYNOTE‑585 采用的是顺铂为基础的方案，而 MATTERHORN使用的是含奥沙利铂和多西他赛的 FLOT 方案。已有研究报道奥沙利铂较顺铂具有更强的免疫原性，而多西他赛可能通过改变肿瘤微环境（减少免疫抑制性细胞、增强效应性免疫反应）带来额外的益处，因此这一组合可能进一步提升免疫检查点抑制剂的疗效。
最后，Shitara教授强调，尽管 MATTERHORN研究的OS数据仍在等待中，但现有结果已支持将 FLOT + 度伐利尤单抗作为新的围手术期治疗标准。该研究标志着局部进展期胃癌和胃食管结合部癌根治性治疗的一个关键进步。
[1] Janjigian YY, Al-Batran SE, Wainberg ZA, et al. Perioperative Durvalumab in Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2025;393(3):217-230.
[2] Shitara K, Rha SY, Wyrwicz LS, et al. Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastro-oesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Oncol. 2024;25(2):212-224.
[3] Shitara K. New Perioperative Strategy in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(3):302-303.
排版编辑：Linda
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