急性髓系白血病（AML）是一类分子生物学特征高度异质的恶性血液肿瘤，其治疗策略与预后评估高度依赖分子遗传学异常特征[1]。其中，异柠檬酸脱氢酶突变1（IDH1）是常见的突变类型之一，与预后密切相关[2-3]，需要精准靶向治疗。如今，对于IDH1突变不适合强化化疗(unfit)的新诊断（ND）AML 患者而言，靶向药物已成为重要选择之一；同时，在此背景下，IDH1突变患者的预后分层及个体化精准治疗选择也成为了研究焦点。2025年欧洲血液学会（EHA）年会公布了多项关于IDH1突变 unfit ND-AML的突破性研究，为这类患者提供了新的生存契机。本文特邀北京大学人民医院江倩教授结合 EHA 2025 最新成果，系统梳理IDH1突变 unfit ND-AML 的诊疗进展。
预后添新证：前IDH抑制剂时代，IDH1突变预后劣于IDH2突
随着分子生物学技术的快速发展和新药的不断上市，针对接受低强度化疗的AML患者的预后分层模型——欧洲白血病网（ELN） 2024 风险分类应运而生[4]。但该模型基于多项临床试验的探索性分析构建，为了进一步验证其临床应用价值，目前已有多项真实世界研究探索其准确性，如EHA 2025大会有两项研究（PF487和PS1468）指出，ELN 2024风险分类能准确地对真实世界中接受维奈克拉（VEN）+去甲基化药物（HMA）治疗的unfit AML患者进行预后分层，且不同的基因突变对总生存期（OS）有着不同的潜在影响[5,6]。其中，PS1468更是进一步明确了不同IDH突变AML亚型的预后差异，研究结果显示：根据ELN 2024风险分类，IDH2突变 AML 患者接受VEN+HMA治疗后生存获益显著，而IDH1突变患者未观察到明显生存获益（图 1）[6]。这一结果与在VIALE-A研究长期随访中观察到的生存差异一致——该研究中IDH1突变患者接受VEN+HMA治疗后的中位OS为10.2 个月，远低于IDH2突变患者的27.5个月[7]。上述证据均提示，前IDH抑制剂时代， IDH1突变unfit ND-AML 患者预后未能得到改善[6,7]。
治疗新标准：接受IVO+AZA治疗的IDH1突变AML患者预后良好
鉴于接受VEN+HMA 治疗的IDH1突变unfit ND-AML患者仍预后不佳，临床亟需更优的治疗策略。ELN 2024 风险分类的更新与AGILE研究的长期数据，恰好为这类患者提供了突破性解决方案，明确了IDH1抑制剂艾伏尼布（IVO）+阿扎胞苷（AZA）方案的关键临床价值[4,8-11]。
ELN 2024 风险分类的精准界定
ELN针对接受低强度HMA为基础治疗的ND-AML患者更新了遗传学风险分类——ELN 2024 风险分类，其适用于接受HMA单药治疗、HMA+VEN治疗或IVO+AZA（IDH1 突变AML）治疗的患者[4]。该更新分类突破性地将只有在接受IVO+AZA 治疗的IDH1突变（TP53 wt）AML归为预后良好组，且不论患者是否携带激活信号基因突变，与其他低危群体（如 NPM1 突变、IDH2 突变等）共同构成预后良好组（表1）[4]。
* 预后良好特指接受IVO+AZA治疗的患者，无论患者是否携带激活信号基因突变。
†若检测到DDX41突变频率接近杂合状态，则应考虑DDX41种系突变。
‡对于许多细胞遗传学和分子学异常（无论是单一突变还是作为共突变），目前尚无可用数据；因此，根据是否存在激活信号基因突变，暂将这些异常归类为预后良好或中等组。
Ⅲ期AGILE研究的强效支撑
ELN 2024将IDH1突变（TP53 wt）归为预后良好是基于AGILE研究的坚实证据[4]。这项全球性、双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期试验，共纳入146例IDH1突变unfit ND-AML 患者，随机分配至IVO+AZA组（n=72）与安慰剂（PBO）+AZA组（n=74）。结果显示，IVO+AZA 方案在疗效与安全性方面均展现显著优势，突破传统治疗瓶颈[8-11]：
复合缓解率翻倍：
IVO+AZA组的完全缓解+完全缓解伴部分血液学恢复（CR+CRh）率53%，约为对照组（18%）的3倍（P<0.001）[8]；
生存期显著延长：
随访28.6个月，IVO+AZA组中位OS达29.3个月，明显优于对照组的7.9个月（HR=0.42，P<0.0001；图2）[9]；
其他临床获益显著：
与对照组相比，IVO+AZA组可持久的改善患者血细胞计数，摆脱输血依赖（53.8% vs 17.1%，P＜0.0004），提高整体生活质量[9,10]；
长期安全性可控且稳定：
IVO+AZA组≥3 级发热性中性粒细胞减少（27.8% vs 33.8%）和感染的发生率（22.2% vs 31.1%）均低于对照组[9]；
共突变广泛获益：
对于基线时合并DNMT3A突变、RUNX1突变和SRSF2突变的患者，与对照组相比，IVO+AZA组均显著改善CR/CRh率和OS（图 3）[11]。
联合新突破：三联方案治疗IDH1突变unfit ND-AML潜力可观
IVO+AZA 方案虽已为IDH1突变 unfit ND-AML 患者带来显著获益，但临床仍在探索更优的联合策略以进一步提升缓解深度和长期疗效。2025 年 EHA 年会（PS1471）及《Journal of Clinical Oncology》（JCO）最新发表的研究证实，以IVO为基础的三联方案（IVO+HMA+VEN）在IDH1突变 unfit ND-AML 中展现出更卓越的潜力[12,13]。
PS1471：IVO+VEN+DEC-C——全口服联合策略
MD安德森癌症中心开展的Ⅰb/Ⅱ期试验（NCT04774393）探索了IDH抑制剂+地西他滨/西达尿苷（DEC-C）+VEN全口服三联方案的疗效，共纳入105例IDH 突变恶性髓系肿瘤患者，其中 unfit ND-AML 患者 62 例（28 例接受IVO治疗）[12]。治疗方案为：第1-5天给予DEC-C，第1-14天给予VEN，IVO自第1周期第8天起持续给药[12]。
结果显示，治疗5个周期内，IDH1突变unfit ND-AML患者的复合缓解（CRc）率为86%，多参数流式细胞术检测的可测量残留病（MFC-MRD）阴性率达74%，2年OS率及2年持续缓解（DOR）率分别为64%和59%（其中，既往未接受任何治疗的原发性[Rx Naive]患者的mOS未达到，2年OS率和2年DOR率分别高达90%和83%，图4）[12]。安全性方面，未观察到IDH1突变unfit ND-AML患者在30天内死亡。整体≥3级非血液学不良事件（AEs）发生率为30%，最常见的AEs是感染（29%）[12]。研究提示：该全口服三联方案治疗IDH1突变unfit ND-AML患者，可实现持久缓解和生存获益，且整体安全性可控可管理[12]。
汇总分析：IVO+VEN+HMA方案助力深缓解长生存
JCO 近期发表了一项研究，将上述PS1471与MD安德森癌症中心开展的另一项Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT03471260，仅限IDH1突变患者）进行了汇总分析，旨在评估IDH抑制剂+VEN+HMA治疗IDH突变unfit ND-AML的临床结局和复发模式[13]。共纳入60例unfit ND-AML患者，其中37 例接受IVO治疗[13]。
结果显示，治疗5个周期内，IDH1突变亚组的CRc率及MFC-MRD阴性率分别达86%和81%；mOS未达到, 2年OS率为72%, 2年无事件生存（EFS）率和2年累积复发率（CIR）分别为72%和26%；早期死亡率为0%（表2），整体最常见的非血液学AEs为感染（所有级别42%，≥3级37%），3级以上分化综合征的发生率为3%[13] 。另外，复发模式分析显示，83%的IDH1突变患者复发时，已检测不到IDH1克隆（检测灵敏度VAF≥2%）[13]。该研究提示：IVO+VEN+AZA/DEC-C三药联合方案治疗IDH1突变unfit ND-AML患者，可实现高缓解率和持久应答、深度抑制或清除IDH1克隆，且整体安全性可控可管理[13]。
总结
随着IDH1突变unfit ND-AML诊疗策略的精准化推进，ELN 2024风险分类已然革新，将接受IVO+AZA治疗的IDH1突变（TP53 wt）AML患者定义为预后良好（中位OS达29.3个月）[4,8-11]。此外，以IVO为基础的三联方案（如IVO+VEN+AZA/DEC-C）更是实现了CRc率>86%、流式MRD阴性率>70%的深度缓解，尤其对IDH1突变克隆展现出持久清除（83%的复发患者未检出突变）的能力，为突破生存瓶颈提供新路径[12,13]。
专家简介
北京大学人民医院 血液科副主任
北京大学人民医院青岛医院 副院长
国际CML基金会国家代表委员会成员
国际白血病及相关疾病比较研究协会委员
中华医学会血液学分会委员，白血病-淋巴瘤学组副组长
北京医学会血液学分会主任委员
中国抗癌协会中西整合白血病专业委员会 主任委员
中国医药教育协会白血病分会 主任委员
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[12].2025 EHA. Poster PS1471.
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