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张薇教授：精准抑制、疗效升级，泽布替尼如何成为BTK靶向治疗的新标杆？

08月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

激酶是多种血液疾病发病机制中的关键调控因子。以口服小分子药物长期抑制酪氨酸激酶，已成为慢性髓系恶性肿瘤，尤其是慢性B细胞淋巴增殖性疾病的成熟治疗策略。这类小分子激酶抑制剂主要通过与酶的ATP结合位点结合实现抑制作用。然而，不同激酶之间ATP结合口袋结构的高度相似性，成为研发高选择性抑制剂的一大挑战。这也意味着，每种小分子抑制剂可能作用于多个靶点，但对各靶点的结合亲和力不尽相同。

BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的核心成分，对于B细胞的发育至关重要，同时也在恶性B淋巴细胞的增殖和生存中发挥重要作用。由于BTK在B细胞疾病中扮演中心角色且表达范围相对受限，BTK抑制成为治疗多种复发性B细胞淋巴增殖性综合征（如慢性淋巴细胞白血病CLL、套细胞淋巴瘤MCL、华氏巨球蛋白血症WM、边缘区淋巴瘤MZL）的一种有吸引力且前景广阔的策略。与第一代产品相比，第二代BTK抑制剂具备更高的靶点选择性，因而能够有效减少脱靶作用和非特异性组织毒性，提升治疗指数，并改善药物的耐受性。一篇综述文章总结了第一代与第二代BTK抑制剂的作用机制，并系统梳理其在不同疾病中的临床研究结果，重点聚焦于第二代代表药物——泽布替尼的研究进展与临床表现。【肿瘤资讯】特邀北京协和医院张薇教授对该综述文章进行解读，详情如下。

靶点锁定、毒性减弱、疗效增强：泽布替尼“精准打击”B细胞淋巴瘤

泽布替尼是一种口服的不可逆性BTK抑制剂，能够在BTK分子中ATP结合位点的Cys481位置形成不可逆的共价键。然而，与伊布替尼相比，泽布替尼对多种脱靶激酶（如表皮生长因子受体EGFR、Janus激酶3 JAK3、TEC激酶和IL-2诱导酪氨酸激酶ITK）具有更高的选择性。根据激酶抑制实验及细胞实验结果，泽布替尼相较于TEC、HER4和JAK3的选择性分别提高了88倍、13.8倍和2754倍。BTK选择性的提高被认为可以降低由上述激酶抑制导致的脱靶毒性及相关不良反应的发生率和严重程度。

泽布替尼在抑制BTK活性方面展现出与同类药物相当甚至更强的效力。在相同生化实验条件下，泽布替尼和伊布替尼的半数抑制浓度（IC50）分别为0.3 nM和0.18 nM。

在药代动力学方面，泽布替尼的平均终末消除半衰期（t½）约为2至4小时，且在剂量范围为40至320 mg时，其最大血药浓度（Cmax）及药物暴露量（AUC）呈剂量依赖性增加。多次给药后，体内药物累积有限，符合其短半衰期的特征。基于非房室药代动力学（noncompartmental PK）分析，口服160 mg每天两次给药后，泽布替尼稳态下的日AUC几何平均值为2295 ng·h/mL（变异系数为37%）；口服320 mg每天一次给药后的日AUC为2180 ng·h/mL（变异系数为41%）。相应的稳态Cmax分别为314 ng/mL（每日两次，变异系数46%）和543 ng/mL（每日一次，变异系数51%）。与伊布替尼相比，泽布替尼具有更高的口服生物利用度，根据生理基础药代动力学（PBPK）模型推算，其口服生物利用度约为15%，而伊布替尼在空腹状态下仅为3.9%。

这种更好的系统暴露水平使得泽布替尼在靶组织内实现了持续的BTK抑制作用。在每日总剂量320 mg的给药方案下，泽布替尼在外周血单个核细胞中可维持超过24小时的100%中位稳态BTK占位率。在AU-003研究中，研究者还通过淋巴结活检评估了泽布替尼在治疗前后对BTK的抑制情况，结果显示：每日一次320 mg组的中位BTK占位率为94%，每日两次160 mg组为100%。

这些数据表明，泽布替尼在推荐剂量方案下能在靶组织内实现高效、持久的BTK抑制效果，与其在多种B细胞恶性肿瘤中取得的高客观缓解率一致。从临床角度来看，更新一代的BTK抑制剂在疗效方面表现更优。已有的随机对照试验数据显示，泽布替尼在多个疾病适应症中展现出比伊布替尼更为理想的治疗效果。尽管直接跨研究比较存在一定局限，但总体趋势表明，新一代BTK抑制剂在疗效和耐受性方面普遍优于旧一代药物。不过也需注意，早期研究中入组的多为经过多线治疗、病情风险更高的患者，而新近研究中则更多纳入了一线或低风险患者。此外，临床实践也表明，BTK抑制剂在疾病早期使用，疗效往往更好。

专家点评

张薇教授

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。

张薇教授：随着BTK抑制剂在B细胞淋巴系统疾病治疗中的广泛应用，其作用机制、选择性以及药代特性已成为学界关注的重点。本文所述内容系统梳理了BTK抑制剂，特别是第二代代表药物——泽布替尼的临床药理特征及优势，展现出其在精准治疗领域的最新进展。

泽布替尼在分子设计上更注重靶点专一性，对EGFR、JAK3、ITK等非靶激酶的脱靶抑制显著减少，有望改善既往因非特异性抑制所带来的不良反应。这一结构优势也使其具备更高的治疗指数和更好的临床耐受性。药代动力学数据显示，泽布替尼在不同剂量下具有良好的线性动力学特性及更高的生物利用度，并在推荐剂量下实现了几乎完全且持久的BTK占位，确保了靶点持续抑制的药效基础。这种稳定、充分的BTK占位能力是其在CLL、MCL等多种B细胞恶性肿瘤中取得高缓解率的重要保障。

随着更多临床研究的推进，泽布替尼已逐步确立其在多个适应症中的一线或替代治疗地位。未来，如何进一步探索BTK抑制剂的联合策略、优化起始治疗时机，以及管理长周期服药所带来的潜在风险，将成为推动BTK靶向治疗深入发展的关键。

参考文献

Broccoli, A., Del Re, M., Danesi, R., & Zinzani, P. L. (2025). Covalent Bruton tyrosine kinase inhibitors across generations: A focus on zanubrutinib. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 29(3), e70170.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静

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王尚凯

封丘县人民医院 | 皮肤科

好好学习天天向上吧少年

08月07日

龙桂华

柳州市柳铁中心医院 | 药剂科

精准抑制，疗效升级

08月06日

李占林

河北北方学院附属第一医院 | 中医科

临床实践也表明，BTK抑制剂在疾病早期使用，疗效往往更好