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杨庆教授：不止骨痛！全面剖析前列腺癌骨转移诊疗要点

08月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在男性泌尿生殖系统肿瘤领域，前列腺癌的发病率和死亡率近年来呈上升态势，其中晚期患者中的骨转移问题尤为关键，严重影响患者预后与生活质量。

我们有幸邀请到天津市肿瘤医院泌尿肿瘤科的杨庆教授，全面剖析前列腺癌骨转移在流行病学、病理机制、临床症状及治疗策略。CCMTV将杨庆教授对于前列腺癌的经验总结整理成文，以飨读者。

杨庆

主任医师

天津医科大学肿瘤医院泌尿外科主任医师，硕士研究生导师；
中华医学会泌尿分会委员；
中国抗癌协会天津泌尿外科分会副主任委员；
中国医师协会泌尿外科分会委员；
中国抗癌协会前列腺癌专业组委员2013年开始连续8年天津肿瘤医院十佳优秀主诊医师；
2019年天津肿瘤医院临床型中青年创新人才；
主持国家自然科学基金面上项目一项（8137644）；
擅长领域：泌尿系统肿瘤手术和综合治疗

今天我们聚焦的主题是前列腺癌骨转移，说到前列腺癌，近年在发病率和死亡率都有上升的趋势，想请您先为我们介绍前列腺癌骨转移在流行病学层面的现状，另外对患者而言，一旦发生骨转移，有哪些危害？

杨庆教授：在全球范围内，前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，在118个国家是男性最常发生的癌症。在我国，前列腺癌的发病情况也不容乐观，2000-2018年我国甲状腺癌发病率和死亡率都呈现上升趋势^[1]。2022年的流行病学数据显示，我国前列腺癌新发病例数13.42万人，死亡人数4.75万^[2]。从数据可以看出，在我国前列腺癌已成为我国男性第6大常见恶性肿瘤^[2]，严重威胁着男性的健康。而前列腺癌骨转移的情况也较为普遍，超过70%的晚期前列腺癌患者会发生骨转移以及骨代谢紊乱引发的骨相关事件(SREs)^[3]。这些骨相关事件包括脊髓压迫、病理性骨折、骨转移灶相关的外放射治疗及外科手术干预等。有研究显示，41.9%的前列腺癌患者在确诊骨转移后2年内发生脊髓压迫、病理性骨折等SREs^[4]。骨转移及其引发的SREs不仅严重影响患者的生活质量，导致患者行动不便、疼痛难忍，还会增加患者的经济负担，并且显著提高死亡率。例如，发生病理性骨折的患者，不仅需要承受骨折带来的剧痛，还可能因长期卧床引发肺部感染、深静脉血栓等并发症，进一步危及生命。

前列腺癌骨转移的危害不容小觑，请您进一步描述一下前列腺癌骨转移典型症状，并且从病理机制角度，介绍一下前列腺癌骨转移的发生机制是怎样的？

杨庆教授:前列腺癌骨转移的症状因转移部位而异，好发部位依次为骨盆、脊柱，外周骨中，股骨发生转移的概率大于四肢骨^[3]。绝大多数患者在早期可能没有明显症状，这也导致很多患者在发现时病情已经较为严重。随着病情进展，部分患者会出现骨痛，这种疼痛可能是持续性的，也可能是间歇性的，在活动或改变体位时疼痛可能会加重。还有部分患者会出现病理性骨折，甚至肢体活动障碍，严重影响日常生活。

从病理机制来看，前列腺癌骨转移主要有两种类型，即成骨性改变和溶骨性改变。溶骨性改变的过程是这样的：循环系统中的前列腺癌细胞经血流转移进入骨髓，肿瘤细胞因子刺激成骨细胞高表达核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)，RANKL与破骨细胞表面的核因子-κB受体活化因子(RANK)结合而激活破骨细胞，破骨细胞会降解骨基质，从而造成溶骨性改变。骨质溶解后会释放转化生长因子β(TGF-β)等生长因子，这些生长因子又会促进前列腺癌细胞生长，形成一个恶性循环。而成骨性改变则是因为前列腺癌细胞可能分泌增加成骨细胞活性的因子，包括BMPs、TGF-β、内皮素-1、成纤维细胞生长因子家族等，这些因子促进成骨细胞增殖和分化。当肿瘤细胞转移至骨骼时，可与羟基磷灰石(骨基质主要成分)混杂并大量富集于新病灶，引发以结构紊乱、形成不稳定的编织骨等一系列病理性的成骨，共同构成成骨性转移的特殊临床病理表现。

从您介绍的症状和机制来看，您能否介绍一下目前骨保护治疗的现状，以及它在前列腺癌骨转移治疗中的作用？

杨庆教授:出现骨转移的肿瘤患者通常会出现严重的骨痛和SREs，因此在治疗骨转移时，除了要控制原发肿瘤，利用骨保护治疗减少SREs也尤为重要。对于前列腺癌患者而言，提前预防SREs的意义远大于出现SREs以后再进行治疗。前列腺癌骨转移的骨保护治疗主要依赖骨改良药物，其中双膦酸盐类和地舒单抗是最常用的药物。美国NCCN指南及中国CSCO前列腺癌指南等国际权威指南，均推荐去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）发生骨转移时，加用地舒单抗或唑来膦酸^[3]。

在实际临床应用中，双膦酸盐类药物有较强的骨亲和性，能特异地与骨质中的羟磷灰石结合，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨质吸收。有双盲随机对照试验研究显示，唑来膦酸相较于安慰剂，可使SREs发生率明显降低，且首次发生SREs的时间有所延迟^[5]。

地舒单抗是特异性靶向RANKL的全人源的单克隆抗体，可阻止RANKL和RANK结合，抑制破骨细胞的增殖和活化，减少骨溶解，增加骨密度。除了减少骨溶解，形成骨保护意外，地舒单抗还可以对骨转移起到一定的延缓和预防作用。针对无骨转移去势抵抗性前列腺癌患者的研究显示^[6]，地舒单抗显著增加了无骨转移生存期，延迟了首次骨转移的时间。由此可见，患者还未出现骨转移时，也应当通过药物预防和减少SREs的发生。此外，前列腺癌患者在开展ADT后，也会出现骨折、骨质疏松、骨痛等骨不良事件，这些也需要使用地舒单抗这类骨保护剂加以预防和治疗。

您讲到了地舒单抗作为骨保护治疗的重要药物，与其他药物相比，它在治疗前列腺癌骨转移方面有哪些优势呢？

杨庆教授:地舒单抗在治疗前列腺癌骨转移方面具有多方面的优势。从作用机制上看，它是特异性靶向RANKL的全人源单克隆抗体，能够精准地阻止RANKL和RANK结合，从而抑制破骨细胞的增殖和活化，减少骨溶解，增加骨密度。这种精准的作用方式使得地舒单抗在抑制骨转移进程方面效果显著。

在临床疗效上，多项研究都证实了地舒单抗的优势。一项Ⅲ期随机对照临床试验表明，地舒单抗延迟或预防SREs的效果优于唑来膦酸，延迟或预防SREs的时间分别为20.7个月和17.1个月^[7]。这意味着使用地舒单抗治疗的患者，能够更长时间地避免骨相关事件的发生，生活质量得到更好的保障。此外，对于无骨转移去势抵抗性前列腺癌患者，地舒单抗显著增加了无骨转移生存期，延迟了首次骨转移的时间，为患者争取了更多的治疗时间和更好的预后。

在安全性方面，地舒单抗也有突出表现。它经抗体途径代谢，不经肾脏代谢，所以肾不良反应相对更小。对于肾功能不全的患者来说，这是一个非常重要的优势。因为许多治疗前列腺癌骨转移的药物会对肾脏功能产生影响，而地舒单抗无需监测肾功能和调整剂量，使用起来更加方便、安全。部分在接受唑来膦酸治疗时肾功能已发生恶化的患者，换用地舒单抗后，肾功能得到显著改善，这也进一步证明了地舒单抗在肾功能保护方面的优势。综合来看，地舒单抗在治疗前列腺癌骨转移方面，无论是从疗效还是安全性上，都展现出了独特的优势，为前列腺癌骨转移患者提供了更有效的治疗选择。

总结

前列腺癌骨转移症状因转移部位而异，其病理机制包括成骨性和溶骨性改变。目前骨保护治疗依赖双膦酸盐类和地舒单抗等药物。地舒单抗优势明显，作用精准、疗效好、安全性高，能有效抑制骨转移，为患者提供了更优治疗选择。

参考文献

[1]BrayF,LaversanneM,SungH,etal. Globalcancerstatistics2022:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries. CACancerJClin. 2024; 74(3): 229-263.
[2]HanB,ZhengR,ZengH,etal.CancerincidenceandmortalityinChina,2022. JNatlCancerCent.2024;4(1):page.
[3]中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会.前列腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2021版)[J].中华肿瘤杂志,2021,43(10):1016-1026.
[4]李宁.前列腺癌骨转移治疗的研究进展[J].肿瘤防治研究，2020,47(8):641-646.
[5]SaadF,GleasonDM,MurrayR,etal.Arandomized,placebo-controlledtrialofzoledronicacidinpatientswithhormone-refractorymetastaticprostatecarcinoma[J].JNatlCancerInst,2002,94(19):1458-1468.
[6]SmithMR,SaadF,ColemanR,etal.Denosumabandbone-metastasis-freesurvivalinmenwithcastration-resistantprostatecancer:resultsofaphase3,randomised,placebo-controlledtrial[J].Lancet,2012,379(9810):39-46.
[7]SmithMR,ColemanRE,KlotzL,etal.Denosumabforthepreventionofskeletalcomplicationsinmetastaticcastration-resistantprostatecancer:comparisonofskeletal-relatedeventsandsymptomaticskeletalevents[J].AnnOncol,2015,26(2):368-374.

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