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从ISS到个体化评估：多发性骨髓瘤风险分层的演进与未来

08月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤 (MM)是一种以克隆性浆细胞异常增殖为特征的恶性肿瘤，其生物学行为和临床表现具有显著异质性，精确的预后评估与危险度分层对于MM的精准治疗至关重要^[1]。近日，Leukemia期刊发布的一篇综述，对目前MM风险分层方法以及临床实用性、局限性和未来发展进行了系统阐述^[2]。【肿瘤资讯】特对主要内容进行整理，以飨大家。

MM风险分层模型演进之路

过去二十余年，MM的治疗取得显著进展，患者预后得以明显改善——5年总生存率（OS）从20 世纪 90 年代的 32%跃升至60%以上，超50%的非高危MM患者估计OS达10年以上。然而，部分高危患者即便接受新型疗法，中位OS仍仅为3-5年，凸显了精准识别高危人群的至关重要性。随着对生物学认识的深入，MM风险分层也不断演进，目前已有多个经过验证的MM预后评估体系在临床实践中应用：

传统风险分层模型

1975年的Durie-Salmon分期系统开创了先河，主要依据肿瘤负荷进行分期。2005年，国际分期系统（ISS）基于血清白蛋白和β-2微球蛋白两个指标，将骨髓瘤分为I、II、III期，至今仍是应用最广泛的预后分层体系^[1]。

纳入细胞遗传学的现代模型

传统风险分层模型，无法完全捕捉到不同患者骨髓瘤之间的根本生物学差异。随着荧光原位杂交（FISH）技术应用，高危细胞遗传学异常（HRCA），尤其是del(17p)、t(4;14)和t(14;16)的发现，推动了分期系统的革新：

R-ISS (2015年): 修订版ISS在传统ISS分期基础上结合了高危细胞遗传学异常（HRCA）和乳酸脱氢酶（LDH）水平，更加精准地识别出高危患者。

R2-ISS (2022年): 第二次修订版进一步优化了遗传学特征的权重——未纳入t（14；16），将1q21获得/扩增（1q21+）纳入风险分层，更好的对R-ISS中等风险组的MM患者进一步分层^[1]。

梅奥附加分期系统（MASS）：简化版模型，易于在临床实践中实施。

表1. 新诊断MM 常用风险分层体系

除上述模型中包含的重要遗传学异常，近年来对其他基因组异常对预后的影响探索也不断深入：

双等位基因del(1p32)和TP53突变/失活的患者预后明显较差。
对于已确定的不良预后标志物，如1q21+患者，其预后也存在异质性，部分原因是相关的大规模基因组事件（如染色体碎裂/模板化插入）、存在其他高危CGAs以及1q拷贝数（获得/扩增）。
对于存在t(4;14)的患者，NSD2基因断裂点的位置也与预后相关，“晚期断裂”（位于NSD2基因内）与预后较差相关。
1%–3% 的新诊断MM患者存在 MAF 易位 t(14;16) 和 t(14;20)，且与 APOBEC 突变特征有关。
MAF /MAFB易位常与 1q21+和 del( 17p ) 同时出现，MAF/MAFB易位与继发性 HRCA同时存在可能会导致不良预后。

IMS/IMWG：定义高危MM新标准

目前的临床分期和风险分层体系，可有效辅助临床医师识别HRMM，但仍存在不完善之处。新的预后因素（如髓外病变、循环浆细胞等）的加入，使得HRMM的定义不断演化。尤其是1q 扩增的加入，使得超过 50% 的 MM 患者被归为高危类别，这限制了风险分层的临床指导意义。为解决此问题，国际骨髓瘤协会（IMS）和国际骨髓瘤工作组（IMWG）提出新的风险分层框架（表2）。

表2. IMS/IMWG高危多发性骨髓瘤的定义

新风险分层将高危 MM 定义为同时存在 del(17p) 和/或TP53突变以及双等位基因 del(1p32)。在新的 IMS/IMWG 标准中，血肌酐正常 (<1.2 mg/dL) 的情况下，β2 微球蛋白升高 (>5.5 mg/L) 与更短的生存期相关，并且是独立的高危特征。此外，存在两个或两个以上中危异常（1q21获得/扩增、t(4;14)、t(14;16)、单等位基因 del(1p32)）的患者也被归为高危。

未来展望：迈向个体化风险评估

随着风险适应性治疗时代的到来，MM风险分层必将进一步完善。未来MM风险分层将纳入肿瘤特异性因素（如循环肿瘤细胞和髓外病变、高危基因表达谱）、宿主特异性因素（如乏力和免疫状态）以及治疗因素（如可测量的残留病变），全面整合，最终实现对每一位患者的精准、动态、个体化风险评估。

图1. MM风险分层. MM风险分层范式不断发展，将涉及全面的肿瘤基因组学评估、疾病负荷、位置，治疗方案可及性和疗效各种因素。PCL：浆细胞白血病。

总结

随着对MM疾病认识的深入及新药的层出不穷，MM的风险定义不断演变，危险度分层评估体系也在不断完善。但现有模型仍主要依赖于静态指标，在捕捉疾病完整的生物学异质性方面存在固有局限。动态化将是未来风险模型的演进方向，评估将贯穿治疗全程，并将治疗反应深度，尤其是可测量残留病灶（MRD）状态，作为动态预后指标。最终构建一个能够全面整合肿瘤基因组学、临床生物学、宿主免疫状态及动态治疗反应的综合评估体系，从而真正实现对每一位MM患者精准、实时且完全个体化的风险分层。

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Elva