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CRS率相差16%！超2300例患者汇总分析，全面解码BCMA与GPRC5D双抗在多发性骨髓瘤治疗中的毒性特征

08月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

双特异性抗体（BsAbs）已成为复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）领域具备重要价值的治疗工具。然而，此类药物独特的毒性特征，特别是不同靶点药物之间的安全性差异，尚待全面系统的评估，这为临床决策带来了一定的挑战。近期，Blood Cancer Journal发表的一项大规模汇总分析，通过整合22项临床试验共2374例RRMM患者的数据，对靶向B细胞成熟抗原（BCMA）与靶向G蛋白偶联受体C类5组D成员/Fc受体同源蛋白5（GPRC5D/FcRH5）的双特异性抗体进行了安全性评估。研究发现，尽管两类药物均表现出显著的临床疗效，但其毒性特征谱存在显著差异：与GPRC5D/FcRH5靶向药物相比，BCMA靶向双抗的细胞因子释放综合征（CRS）发生率更低，但相关的血液学毒性及感染风险更高。

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双特异性抗体为RRMM治疗带来突破，安全性差异亟待厘清

多发性骨髓瘤（MM）是第二大常见的血液系统恶性肿瘤。尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及抗CD38单克隆抗体的应用显著改善了患者预后，但对于经历多线治疗后、特别是对上述核心药物均耐药的RRMM患者，有效的治疗选择依然有限。

双特异性抗体的出现为这一困境提供了解决方案。作为一种工程化抗体，其能够同时与T细胞表面的CD3分子及骨髓瘤细胞表面的特异性抗原结合，从而介导T细胞对肿瘤细胞的精准杀伤。当前，用于MM治疗的BsAbs主要靶向两大类抗原：一是作为经典靶点的BCMA，代表药物有特立妥单抗（Teclistamab）等；二是为了克服潜在耐药而开发的新型靶点GPRC5D/FcRH5，代表药物有塔奎妥单抗（Talquetamab）等。

虽然这些BsAbs在临床试验中展现出令人鼓舞的疗效，但其伴随的不良事件（Adverse Events, AEs），如CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、血细胞减少及感染等，亦引起了广泛关注。不同靶点药物的AE特征谱可能存在差异，但直接的比较数据有限。因此，本研究通过对现有临床试验数据进行汇总分析，旨在全面、定量地评估和比较不同类别BsAbs在MM治疗中的安全性特征，为临床实践提供循证依据。

本研究采用系统性汇总分析（pooled analysis）的方法，检索并整合了2022年6月至2025年4月期间发表的22项关于BsAbs治疗RRMM的临床试验数据，共纳入2374名患者。根据所接受的BsAb靶点，患者被分为BCMA靶向组（n=1276）、GPRC5D/FcRH5靶向组（n=841）以及联合治疗组。为确保数据分析的稳健性，研究者采用了Welch's t-检验、Skillings-Mack检验及主成分分析（PCA）等统计学方法，以处理和比较不同研究来源的数据。

患者基线与总体疗效

纳入分析的患者均为经多线治疗的RRMM患者，中位年龄65.5岁，既往接受治疗线数的中位数为5.17线，超过73%的患者为“三类难治”，充分代表了临床实践中治疗难度较大的人群。在疗效方面，BsAbs显示出良好的活性，所有患者的总缓解率（ORR）达到60.57%，其中塔奎妥单抗（Talquetamab）的联合治疗组ORR达到了81%，表明BsAbs能为重度难治患者带来深度缓解。

核心安全性比较：BCMA与GPRC5D/FcRH5靶向药物的毒性谱差异

本研究的核心在于对安全性的详细比较，结果揭示了两大类BsAbs之间清晰的毒性特征差异。

细胞因子释放综合征(CRS)与神经毒性(ICANS) GPRC5D/FcRH5组的全级别CRS发生率显著高于BCMA组（73.13% vs. 56.82%）。同样，GPRC5D/FcRH5组的ICANS发生率也高于BCMA组（7.02% vs. 2.04%）。尽管大多数CRS为低级别，但这一发生率上的差异对于临床监测和管理至关重要。

血液学毒性与感染风险 BCMA靶向治疗与更高级别的血液学毒性及感染风险相关。在≥3级AE中，BCMA组的中性粒细胞减少症发生率为33.86%，略高于GPRC5D/FcRH5组的30.68%。在严重感染方面，BCMA组的发生率为21.63%，显著高于GPRC5D/FcRH5组的14.51%。

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图1. 所有级别毒性比较

GPRC5D靶向药物的靶点相关毒性

研究特别指出，由于GPRC5D靶点同时在皮肤、舌头等正常组织中表达，靶向GPRC5D的塔奎妥单抗（Talquetamab）存在独特的“靶向相关，脱靶效应”（on-target, off-tumor）毒性，导致了较高发生率的皮肤相关AE（69%）、指甲相关AE（61%）和味觉障碍（61%）。

基于毒性特征差异指导个体化治疗选择

这项大规模的汇总分析首次系统性地描绘了BCMA和GPRC5D/FcRH5这两大类BsAbs在MM治疗中的安全性全景图。研究结论清晰地指出，两类药物的毒性特征谱存在互补性，这为临床的个体化决策提供了关键依据。

BCMA靶向BsAbs的优势在于CRS和ICANS的发生率相对较低，但其代价是更高的血液学毒性和感染风险。相反，GPRC5D/FcRH5靶向BsAbs的血液学毒性相对较轻，但需要警惕更高的CRS、ICANS以及皮肤、口腔等特殊毒性的发生。

这一发现对于临床个体化治疗选择具有直接的指导意义。例如，对于骨髓储备功能较差、基线血细胞计数低或有反复感染史的患者，选择GPRC5D/FcRH5靶向药物可能更为适宜。而对于存在神经系统疾病史或因其他原因被评估为CRS高风险的患者，BCMA靶向药物可能是更优的选择。研究结果再次凸显了对BsAbs相关毒性进行主动预防和管理的核心地位。

编者按

在缺乏直接头对头随机对照试验的情况下，这项汇总分析为临床医生提供了宝贵的间接比较证据。它揭示了在为RRMM患者选择双特异性抗体时，需要根据患者个体的风险特征进行精细的权衡。

该研究的启示也为该领域的未来发展指明了方向。首先，两类药物非重叠的毒性谱为治疗序列的优化提供了理论依据，如何根据患者一线治疗的毒性反应来规划后续BsAb的选择，将成为未来的研究热点。其次，联合治疗策略展现了强大的疗效潜力，但同时也伴随着更显著的毒性，如何通过优化给药方案来实现“解毒增效”，将是其走向临床实践的核心挑战。最后，随着临床经验的积累，毒性管理策略正变得愈发成熟，未来探索固定疗程治疗等新模式，可能成为降低AE负担的重要方向。

总之，这项研究为多发性骨髓瘤的免疫治疗提供了重要的安全性参考，有助于临床医生为每一位患者规划出更安全、有效的个体化治疗路径。

参考文献

[1] Golmohammadi M, Raza S, Albayyadhi M, et al. Comprehensive assessment of adverse event profiles associated with bispecific antibodies in multiple myeloma. Blood Cancer J. 2025;15(1):130. Published 2025 Aug 1. doi:10.1038/s41408-025-01334-5.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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