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MRD阴性≠治愈！顶刊万字长文，深度剖析血液肿瘤MRD检测的机遇与挑战

08月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在血液系统恶性肿瘤的治疗中，传统意义上的“完全缓解”仍无法避免相当一部分患者的复发，这凸显了现有疗效评估标准的局限性。近日，来自美国迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心的Namrata S. Chandhok与Mikkael A. Sekeres博士在eClinicalMedicine（《柳叶刀》子刊）上发表长篇综述，系统性地探讨了微小残留病（MRD）作为新兴生物标志物的巨大潜力与现实挑战。文章指出，MRD状态已成为跨越多种血液肿瘤的、有力的预后预测指标之一。然而，检测技术、评估时点、样本来源的标准化缺失，以及如何基于MRD状态进行临床决策以真正改善患者总生存，仍是该领域亟待解决的核心难题。本文旨在编译该综述的核心观点，为临床实践提供参考。

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前言

在过去的十年间，微小残留病（MRD）检测技术发展迅速，并逐渐应用于血液系统恶性肿瘤的临床管理中。该技术能够以超越传统形态学评估的灵敏度，精准检测治疗后残留的微量肿瘤细胞。理论上，MRD水平是肿瘤生物学特性、治疗耐受性与疗效的综合反映。然而，技术的发展速度已超越临床应用的成熟度，使得MRD这一潜力巨大的生物标志物，其标准化应用路径仍在探索之中。

MRD的预后价值：从深度缓解指标到核心预后因子

MRD的核心价值在于其卓越的预后预测能力。无论是在急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）还是多发性骨髓瘤（MM）中，众多临床数据均指向一个普遍的结论：MRD阴性预示着更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），而MRD阳性则与更高的复发风险和更差的结局密切相关。

多项荟萃分析为这一结论提供了坚实的证据支持：

AML：达到完全缓解（CR）的患者中，MRD阴性者的5年OS率可达68%，而阳性者仅为34%。
ALL：MRD阳性是儿童和成人ALL有力的复发预测因子，MRD阴性与患者事件风险的显著降低相关。
CLL：获得不可测得的MRD（uMRD）状态，与疾病进展或死亡风险降低72%相关。
MM：无论采用何种检测方法、在何种治疗阶段评估，MRD阴性均与显著更优的PFS（风险比HR 0.33）和OS（HR 0.45）相关。

这种强大的预后能力，使MRD从一个单纯的深度缓解指标，转变为可能重塑临床决策的关键因子。但如何精准地进行MRD检测，成为其临床应用前必须解决的问题。

MRD检测的标准化挑战：方法、部位与时机的多维困境

MRD检测的临床价值高度依赖于其准确性和可比性，但这恰恰是当前面临的最大挑战。

标准化应用的典范：CML与APL的经验

在慢性髓系白血病（CML）和急性早幼粒细胞白血病（APL）中，MRD监测已成为临床实践的成熟工具。这得益于其分别拥有定义疾病的分子标志物——BCR-ABL和PML-RARa。通过RT-PCR技术对这些标志物进行定量监测，临床医生可以可靠地评估疗效、预测复发、指导治疗时长，甚至决定何时可以安全停药。这两个疾病的成功经验，为其他血液肿瘤树立了参考。

复杂疾病中的标准化难题

然而，当将MRD应用至遗传背景和生物学行为更复杂的疾病（如AML）时，则面临诸多挑战：

检测方法的选择与局限：目前主流的MRD检测技术包括多参数流式细胞术（MFC）、聚合酶链式反应（PCR）和二代测序（NGS）。在ALL中，由于肿瘤细胞免疫表型相对一致，MFC的标准化程度较高。但在AML中，由于其高度异质性，缺乏统一的抗原组合和设门策略，导致不同实验室间结果差异巨大。虽然NGS技术前景广阔，但除了NPM1、FLT3-ITD等少数突变外，对于大量其他基因突变的临床意义和干预阈值，仍缺乏共识。

检测部位的差异与解读：骨髓（BM）通常被视为MRD检测的“金标准”，因其灵敏度最高，但其有创性限制了频繁监测。外周血（PB）检测方便无创，但在B-ALL和部分CLL等疾病中可能因MRD水平远低于骨髓而导致“假阴性”。此时，PB-MRD阴性并不能完全排除残留病灶，而一旦PB-MRD阳性，则往往预示着更高的复发风险。

评估时机的把握与治疗模式的关联：在标准化的时间点进行评估，对保证结果的可比性至关重要。通常，MRD清除速度越快，预后越好。但在不同治疗方案下，MRD的动态变化模式迥异。例如，对于以维奈克拉为基础的低强度方案或BTK抑制剂等连续治疗，MRD的清除可能非常缓慢，其动态解读必须结合具体的治疗模式。

从预后预测到治疗干预：MRD临床角色的演进

尽管存在挑战，临床领域仍在努力将MRD从一个被动的预后指标，转变为一个主动的治疗指导工具。

MRD指导下的治疗：里程碑与新认知

2023年，贝林妥欧单抗（Blinatumomab）获FDA批准用于治疗MRD阳性的ALL患者，成为MRD指导治疗的一个里程碑。然而，后续研究发现，即使是MRD阴性的患者，接受该药巩固治疗也能获益。同样，在FLT3-ITD突变的AML中，FLT3抑制剂奎扎替尼（Quizartinib）无论在移植前MRD状态如何，都能改善患者生存。这些研究结果提示，靶向治疗的获益机制，可能超越了单纯清除MRD的范畴，简单追求MRD转阴或许并不能完全概括治疗的全部价值。

MRD指导下的治疗降级：探索与风险

另一重要探索方向在于，能否为达到持续MRD深度缓解的患者进行治疗降级或停药。在MM中，MASTER等研究正在探索此策略的可行性。但这需要回答一个关键问题：MRD阴性需要持续多久才能安全停药？研究发现，部分患者会在2-5年后由MRD阴性转为阳性，且一旦失去MRD阴性状态，其预后甚至劣于持续MRD阳性的患者。这表明，MRD的动态变化趋势比单次检测结果更为重要。

MRD的核心临床问题：干预能否改善总生存期？

MRD作为临床试验的替代终点，可以加速新药审批，这一点已获得监管机构的部分认可。然而，所有技术和研究最终需共同回答一个根本问题：针对MRD阳性进行干预，是否能改善患者的总生存期与生活质量？

目前，答案尚不明确。在CLL这类具有较长自然病程的疾病中，尽管MRD阴性与更长的PFS相关，但尚无证据表明，在MRD阳性但无临床症状时进行干预，会比等到疾病形态学复发时再治疗，更能延长患者的生命。对于许多血液肿瘤，MRD仍是一个充满前景的探索性标志物，而非公认的临床决策金标准。

编者按

该篇综述清晰地揭示了MRD领域的应用前景与现实瓶颈，表明MRD是一项潜力巨大但尚未完全成熟的工具。尽管检测技术日益精确，但如何解读检测结果并据此制定最优治疗策略的临床共识仍在形成中。

展望未来，MRD的发展将不再是单一维度的技术竞赛，而是迈向一个多维、整合的“智慧诊疗”时代：

多模态整合：未来的风险分层，将可能整合基因组学、影像学及机体免疫状态等多维数据，构建更精准的个体化复发风险预测模型。
无创动态监测：随着液体活检技术的成熟，对患者进行高频次、无创的动态MRD监测将成为可能，为适时干预提供宝贵的时间窗口。
以患者为中心的决策：临床决策的目标，应是总生存和生活质量的双重改善。任何基于MRD的干预，都必须仔细权衡其潜在获益与风险。
全球视野下的公平可及：推动先进技术在全球范围内的公平应用，是未来需要解决的重要议题。

总而言之，从“可测量”到“可解读”，再到最终的“可干预”，MRD的临床转化之路依然漫长。这需要基础研究、临床试验、生物信息学、监管机构以及一线临床医生的紧密协作，共同推动该技术的标准化与规范化应用，使其真正成为改善全球血液肿瘤患者预后的重要力量。

参考文献

Chandhok NS, Sekeres MA. Measurable residual disease in hematologic malignancies: a biomarker in search of a standard. EClinicalMedicine. 2025 Jul 10;86:103348. doi: 10.1016/j.eclinm.2025.103348. PMID: 40666170; PMCID: PMC12257026.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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莒南县人民医院 | 肿瘤内科

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衢州市柯城区人民医院 | 血液肿瘤科

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