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巢琳教授：精准干预，地舒单抗赋能乳腺癌骨转移治疗迈向新征程

08月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌骨转移作为晚期患者常见并发症，严重威胁患者生存质量，其高发性与复杂性对临床治疗提出严峻挑战。乳腺癌骨转移为什么会发生“恶性循环”？骨靶向药物在降低骨损害方面又有哪些优势？我们有幸邀请到无锡市第二人民医院甲乳外科的巢琳教授，深度剖析骨转移病理机制，对比现有治疗方案的优势与局限，并系统阐释骨靶向药物地舒单抗在精准干预中的价值。为优化乳腺癌骨转移管理提供了兼具科学性与实用性的临床路径。现将精彩内容整理成文，以飨读者。

巢琳

教授

无锡市第二人民医院甲乳外科主任、普外科主任、大外科主任。
无锡市医学会甲状腺乳腺外科学组副组长
无锡市医师学会普外科学组副主委
无锡市普外科联盟副理事长
江苏省中西医结合学会乳腺病学组委员
江苏省医师协会乳腺病学组委员
中国第二届研究型医院学会乳腺专委会委员
无锡市及江苏省医疗损害及鉴定委员会委员

晚期乳腺癌骨转移常伴随严重的骨相关事件，现有流行病学数据显示骨保护治疗在临床中的需求日益凸显。请您谈谈当前乳腺癌骨转移患者的骨保护治疗现状及主要挑战？

巢琳教授：骨骼是乳腺癌最易发生转移的部位，约50%的晚期乳腺癌患者存在骨转移，约70%的乳腺癌死亡患者被证实存在骨转移病灶。骨转移患者若不积极治疗，易出现病理性骨溶解、脊柱压迫、病理性骨折和高钙血症等骨相关事件（SREs），严重影响患者的生活质量，且间接缩短其预期寿命^[1]。

根据ESMO骨健康指南，骨转移诊断后应立刻启用骨保护治疗，且整个病程持续使用，骨保护药物使用时间越长，患者获益越大^[2]。一项来自美国的回顾性研究对28,385例实体瘤或多发骨髓瘤骨转移患者进行分析，结果显示，随着骨保护药物用药时长增加，骨折发生率逐渐降低^[3]。

目前，临床上已有许多治疗方法可供选择，但如何平衡治疗效果、降低并发症风险，仍是亟待解决的问题。例如，肾功能不全患者的选择受限、长期用药的安全性管理等问题，均对治疗方案提出了更高要求^[1]。

您在临床中接触过大量乳腺癌骨转移患者，能否从机制角度解释，为何靶向干预破骨细胞活性是骨保护治疗的核心策略？

巢琳教授：在乳腺癌患者中，乳腺癌细胞、成骨细胞、破骨细胞以及骨基质之间的相互作用最终导致了骨转移。乳腺癌细胞入侵骨骼可使骨重塑失衡，进而出现病理性骨丢失（溶骨性病变）和病理性骨形成（成骨性病变），其中溶骨性病变占主导地位^[1]。

目前临床广泛认可的分子机制为：转移性乳腺癌细胞分泌大量促进成骨细胞分化的因子，核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）与破骨细胞前体表面的核因子-κB受体活化因子（RANK）结合，促进破骨细胞形成，导致骨吸收加剧，同时抑制成骨细胞活性，形成“恶性循环”。由此可见，靶向破骨细胞的关键信号通路，抑制RANKL这一恶性循环，可有效阻断骨破坏进程，恢复骨代谢稳态，是解决骨转移问题的关键^[1]。

目前临床中有哪些骨保护药物应用于乳腺癌骨转移的治疗？这些药物在降低骨损害方面各有哪些优势与局限性？请您结合循证证据谈谈？

巢琳教授：当前骨保护药物主要包括双膦酸盐类药物和靶向RANKL的单克隆抗体（如地舒单抗）两大类。临床需根据患者分子分型、并发症及治疗目标配合全身治疗，联合手术治疗、放疗等局部治疗制定个体化方案^[1]。

双膦酸盐类药物能抑制破骨细胞活性，从而有效降低骨痛，减少SREs的发生，在乳腺癌骨转移治疗中发挥重要作用。现已有三代双膦酸盐药物问世，与第一代氯膦酸二钠及第二代帕米膦酸二钠等药物相比，第三代双膦酸盐药物目前已成为治疗首选，第三代药物主要包括唑来膦酸和伊班膦酸，临床输注时间更短、效果更好，而且副作用更小。但双膦酸盐主要通过肾脏排泄清除，可影响肾功能，因此在临床使用时，需根据患者的肾功能评估双膦酸盐的药量及输注速度。此外，双膦酸盐长期使用需关注颌骨坏死（ONJ）等不良反应^[1,4]。

地舒单抗是靶向RANK-RANKL信号通路的单克隆抗体，不仅作用于成熟的破骨细胞，还抑制破骨细胞的分化和成熟。III期临床136研究显示，相较于唑来膦酸组，地舒单抗组首次发生SREs的时间延长了18%，且发生多次SREs的风险降低了23%。在研究的第13周，地舒单抗组的按肌酐校正的尿N末端肽 (uNTx/Cr) 水平降低了80%，而唑来膦酸组仅降低68%（P<0.001）；与使用唑来膦酸的37%相比，使用地舒单抗的骨碱性磷酸酶（BSAP）水平降低了44% ( P<0.001)^[5]。

在长期用药方面，对地舒单抗关键III期临床研究进行汇总分析发现，ONJ发生率与用药时间成正相关，但总体发生率低，地舒单抗用药0-36个月总体ONJ发生率仅为1.8%^[6]。

此外，地舒单抗采用皮下注射给药，相较于双膦酸盐更方便，且地舒单抗通过网状内皮系统代谢，不经过肾脏清除，更适合用于肌酐清除率低、肾功能不全或正应用肾毒性药物治疗的患者^[1]。

近年来，靶向骨保护药物的临床研究进展迅速，您认为未来这一领域的研究应重点关注哪些方向？

巢琳教授：随着分子机制研究的不断深入，近年来针对乳腺癌骨转移的诊断和治疗不断取得新进展，为乳腺癌患者的治疗带来了希望。在研究骨转移治疗的潜在靶点和治疗方法时，可能面临药物靶向多效性作用导致的潜在毒性，对此可以利用骨髓中酸性环境和带正电荷的骨基质，提高药物骨靶向性。在开发治疗骨转移的新药物时，需要进行严格的毒性评估和药物剂量优化，以确保治疗效果和安全性^[7]。同时，由于骨转移是多因素和多靶点疾病，目前单一靶向治疗仍存在不足，因此，需要开发多靶点治疗策略，以提高治疗效果并降低毒性^[7]。

组合治疗和个体化治疗也是骨转移治疗研究的重要方向，通过针对患者个体的特异性疾病特征和进程，以期实现更加精准的治疗效果，为乳腺癌骨转移患者带来福音。此外，最有效的癌症防治方法是预防和早期发现癌症，随着科技的不断进步，未来或许可以利用人工智能或开发新型技术以识别具有高骨转移风险的患者，实现精准干预^[7]。

参考文献

[1].刘沫含,等.协和医学杂志,2023,14(03):638-645.
[2].Coleman, R, et al. & ESMO Guidelines Committee. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 31(12), 1650–1663.
[3].Henk H, et al. Current Medical Research and Opinion, 2012, 28(7):1119-1127.
[4].Siu A, et al. Annals of internal medicine, 2019, 171(1): 51-57.
[5].Stopeck AT, et al. J Clin Oncol 2010;28:5132-9.
[6].Dansey R . Annals of Oncology, 2012, 23(5):1341-1347.
[7].张文博,等.药学进展,2024,48(08):625-632.

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