首页 > 文章详情

蔡锐刚教授：多项循证证据，夯实了地舒单抗治疗乳腺癌骨转移的临床价值

08月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌，作为女性健康的一大“杀手”，其病程发展中的骨转移问题，始终像一片沉重的阴霾，笼罩在患者和医护人员心头。每一次骨转移的发生，都意味着病情的加剧，不仅让患者承受着难以忍受的痛苦，更给治疗带来了重重困难。在这场与病魔的艰难对抗中，我们迫切需要找到更有效的应对之策。

我们有幸邀请到中国医学科学院肿瘤医院乳腺内科的蔡锐刚教授，就乳腺癌骨转移治疗挑战、靶向骨改良药物地舒单抗及其临床试验数据进行详细解读。现将蔡锐刚教授对于乳腺癌骨转移治疗方案及相关药物临床数据的洞察整理成文，以飨读者。

蔡锐刚

副主任医师

中国医学科学院肿瘤医院副主任医师
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常务委员
北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治专业委员会常务委员
北京乳腺病协会中西医专业委员会委员
北京乳腺病防治学会内科专业委员会委员
CSCO会员
1993年毕业于上海医科大学临床医学系，长期在内科从事实体肿瘤治疗的临床工作。对乳腺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、软组织肉瘤，生殖系统肿瘤等实体肿瘤的治疗方面积累了丰富的临床经验，参加了国内外多个新药的临床试验研究，发表多篇论著。

骨骼是乳腺癌最常见的远处转移部位，基于您临床经验，您觉得乳腺癌骨转移的治疗挑战主要是什么？为什么需要针对破骨细胞进行治疗？

蔡锐刚教授：乳腺癌骨转移的治疗难点，主要体现在肿瘤细胞与骨微环境之间复杂的相互作用所形成的“恶性循环”^[1]。所谓的恶性循环，就是乳腺癌骨转移灶会引发破骨细胞活化，活化的破骨细胞进而引发溶骨性破坏，在破骨细胞溶解骨组织的过程中，骨基质中原本储存的多种生长因子被释放出来，肿瘤细胞在生长因子刺激下，进一步增殖。（图1）

在这一恶性循环中，破骨细胞过度活化是核心：肿瘤细胞分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）、白细胞介素-6（IL-6）等因子，刺激成骨细胞释放核因子-κB受体活化因子配体（RANKL），激活破骨细胞的分化与骨吸收过程。

因此，在《乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识 2022》^[2]也很重视针对破骨细胞的骨保护治疗。这一方面是能够有效阻断破骨细胞过度活化这一关键节点，打破肿瘤细胞与骨微环境之间的“恶性循环”；另一方面，是能够降低由于溶骨性破坏，导致的骨痛、病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件（SREs），提升患者的生存质量。

图1 骨转移机制

地舒单抗作为一种针对RANKL通路的靶向药物，在抑制破骨细胞活性方面有哪些独特的分子机制？

蔡锐刚教授：RANKL是一种由肿瘤细胞和成骨细胞分泌的蛋白，可与破骨细胞表面的RANK受体结合，促进破骨细胞的增殖和成熟，从而启动破骨细胞对骨骼的损伤作用。

地舒单抗作为一种全人源单克隆抗体，其作用机制具有高度特异性，能够精准地结合RANKL，阻断其与破骨细胞前体表面受体RANK的结合，从而抑制破骨细胞的分化、活化和存活，从源头上抑制破骨细胞活性、降低破骨细胞数量从而减少骨吸收，增加皮质骨和骨小梁两者的骨密度和骨强度，促进骨重建，降低绝经后骨质疏松症妇女椎骨、非椎骨和髋骨骨折的发生率[[i]]。

与双膦酸盐仅抑制成熟破骨细胞功能不同，地舒单抗作用于更早阶段。通过阻断RANKL-RANK信号通路，地舒单抗可显著降低骨吸收标志物，如Ⅰ型胶原α1羧基末端肽（CTX）、N-端肽（NTX）的水平，效果更为彻底。一项在健康绝经后妇女中进行的Ⅰ期临床研究显示^[3]，地舒单抗给药后d2即可观察到晨尿中NTX水平呈剂量依赖性下降，这种下降可持续6个月，最大降幅与基线相比可达84%。因此，在III期临床试验中进一步证实，与唑来磷酸相比，地舒单抗可以延迟乳腺癌患者SREs发生时间，降低SREs发生次数^[4]。（图2）

图2地舒单抗对照唑来膦酸可延迟乳腺癌患者SREs发生时间

您刚才提到在III期临床试验中，相比双膦酸盐，地舒单抗在预防乳腺癌骨转移患者骨相关事件（SREs）方面有哪些具体的优势呢，在真实世界中是否也有同样的效果？

蔡锐刚教授：地舒单抗针对乳腺癌骨转移患者Ⅲ期试验（N=2,046）显示[4]，与唑来膦酸组相比，地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了18%（HR 0.82，95% CI 0.71-0.95，非劣效性检验P＜0.001；优效性检验P＝0.01），并且地舒单抗组的疗效随着时间推移保持一致，地舒单抗组和唑来膦酸组首次发生SRE的时间分别为未达到和26.4个月。同时，与唑来膦酸组相比，地舒单抗组发生多次SREs的风险（首次及随后SRE的时间）降低了23％（RR 0.77，95% CI 0.66-0.89；P＝0.001），显著降低了平均SREs发生率（46% vs 60%，P＜0.05）。

图3地舒单抗降低了发生多次SREs的风险

为充分评估地舒单抗对晚期实体瘤骨转移患者的疗效和安全性，一项汇总分析^[5]，进一步分析了在多种实体瘤患者中（N=5,723）使用地舒单抗与唑来膦酸的数据。结果显示，地舒单抗相比唑来膦酸，延迟了8.21个月的至首次SREs发生时间（27.66 vs 19.45个月），降低了17%的首次SREs发生风险（HR 0.83 ; P＜0.001）和18%的首次和后续SREs发生风险（RR 0.82; P＜0.001）。

在2024年ASCO年会上，公布了一项在中国乳腺癌骨转移人群中应用地舒单抗的真实世界研究结果^[6]。该研究共入组185例患者，其中有16例（8.65%）在地舒单抗治疗后出现SREs，未达到首次出现SRE的中位时间。确诊骨转移后≤3个月与确诊>3个月开始使用地舒单抗的骨病灶ORR和DCR分别为31.54%vs. 6.15%（p<0.001）和68.46%vs. 21.54%（p<0.001）。地舒单抗治疗时间<6个月与≥6个月的骨病灶ORR和DCR分别为4.62%vs. 33.08%（p<0.001）和37.69%vs. 76.92%（p<0.001）。该研究提示，在真实世界中，在骨转移早期开始地舒单抗治疗，以及延长地舒单抗治疗时间可能会为骨转移带来更好的临床结果。

总结

骨转移在转移性乳腺癌患者中发生率高，会引发多种骨相关事件，降低患者生活质量。地舒单抗的出现为患者带来了新的希望。无论是从独特的分子机制，还是在临床试验和真实世界中的出色表现，地舒单抗都展现出了在乳腺癌骨转移治疗中的巨大价值。

参考文献

[1]王家辉,蒋林兰,沈赞. 乳腺癌骨转移研究的新进展及展望——从机制到临床[J]. 中国癌症杂志,2022,32(2):172-176.
[2]中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会. 乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识[J]. 中国肿瘤临床,2022,49(13):660-669.
[3]GEORGE S. BRENNER A. SARANTOPOULOS J et al RANK Ligand: Effects of Inhibition[J].Curr Oncol Rep.2010.12 ( 2) : 80-86．
[4]Stopeck, A.T., et al., Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol, 2010. 28(35): p. 5132-9.
[5]LIPTON A, FIZAZI K, STOPECK A T, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials [J]. European journal of cancer (Oxford, England : 1990), 2012, 48(16): 3082-92.
[6]Xu Liang, Ruyan Zhang, Anjie Zhu, et al. Real-world data of efficacy and safety of denosumab on patients with breast cancer with bone metastasis: Results from Chinese clinical experience. 2024 ASCO,Abstract e13103.

责任编辑：肿瘤资讯
排版编辑：肿瘤资讯-zly

08月05日

陈宁

南京康爱医院 | 肿瘤科

好好学习天天向上

08月05日

刘桂林

长海县獐子中心卫生院 | 普通内科

感谢老师分享的内容

08月05日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享，获益良多