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【中国好声音】赵维莅/王黎教授：基因分型指导的免疫化疗可显著改善复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤疗效

07月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，约30%~40%的患者对标准一线治疗（R-CHOP方案）无效或治疗后复发，传统挽救治疗方案（如R-ICE）的完全缓解（CR）率仅24.4%，3年无进展生存（PFS）率为31%。近年来，基因组学研究揭示了DLBCL的高度异质性，例如MCD-like（MYD88/CD79B突变）、BN2-like（NOTCH2/BCL6异常）等7种分子亚型，但如何将分子特征转化为临床治疗策略仍是临床难题。

近日，一项由上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授和王黎教授共同牵头开展的Ⅱ期临床研究（GUIDANCE-06试验）在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表，首次证实基于基因分型的免疫化疗方案（R-ICE-X）可显著提升复发/难治性（R/R）DLBCL患者的CR率和生存期。这一成果为DLBCL的精准治疗提供了重要循证依据，标志着淋巴瘤治疗进入“分子分型驱动”的新阶段。

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GUIDANCE-06是一项单中心、开放标签、非随机Ⅱ期试验（NCT05348213），2022年4月26日至2024年7月31日，共纳入76例R/R DLBCL患者，采用简化基因分型算法LymphPlex（38基因 panel+ FISH检测）指导治疗：

MCD-like/BN2-like：R-ICE联合泽布替尼（BTK抑制剂）
N1-like/NOS：R-ICE联合来那度胺（免疫调节剂）
TP53突变型：R-ICE联合地西他滨（去甲基化药物）
EZB-like：R-ICE联合西达本胺（HDAC抑制剂）
ST2-like：R-ICE联合托法替布（JAK抑制剂）

完成3周期R-ICE-X诱导治疗后，缓解者接受自体干细胞移植（ASCT）或3周期R-ICE-X巩固治疗及来那度胺维持治疗。

主要终点为3周期治疗后的CR率，次要终点包括总缓解率（ORR）、PFS、总生存期（OS）及安全性。
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图1. 研究流程图

疗效评估

缓解率：诱导治疗结束后，CR率达56.6%（95% CI 45.2-68.0%），ORR为76.3%（95%CI 66.5-86.1%），显著优于历史对照数据（CORAL试验R-ICE方案的CR率24.4%）。

生存期：中位随访19.5个月时，2年PFS率为69.3%（95%CI 56.6-79.0%），2年OS率达88.3%（95%CI 77.6-94.0%）（图2）。
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图2. 接受R-ICE-X治疗的R/R DLBCL患者的PFS和OS

亚组分析：MCD-like/BN2-like亚型（R-ICE+泽布替尼组）：ORR 79.4%，CR率为53%，2年PFS率和OS率分别为70.2%和80.3%；N1-like/NOS亚型（R-ICE+来那度胺组）：ORR 77%，CR率 57%，2年PFS率和OS率分别为73.3%和100%；TP53突变型（R-ICE+地西他滨组）CR率为67%，2年PFS率为55.6%，2年OS率为77.8%；是否移植：21例ASCT受者的2年PFS和OS率均为90.5%，与非 ASCT 患者相当。

预后因素：存在大包块病灶和CD70突变与预后不良相关。CD70突变患者的2年PFS率和OS率显著低于无CD70突变患者（图3）。
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图3. 接受R-ICE-X治疗的R/R DLBCL患者的突变特征和临床结局

安全性评估

主要的3~4级不良事件为中性粒细胞减少（30%）和血小板减少（25%）。非血液学毒性（如肝酶升高、感染）发生率较低且可控，未报告心脏毒性或死亡相关AE（表1）。

表1.不良事件

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基因表达分析

PI3K-AKT-mTOR通路激活：在疾病进展患者中，PI3K-AKT-mTOR通路显著激活（NES=1.846，P<0.001），与细胞增殖相关的转录因子MYC和E2F也显著富集。

免疫细胞浸润减少：疾病进展患者中，CD8+T细胞、CD4+T细胞和M1型巨噬细胞的浸润显著减少，与治疗反应良好的患者相比，免疫细胞浸润密度低与不良预后相关。
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图4. R-ICE-X治疗后疾病进展的潜在耐药机制

淋巴瘤微环境分析

微环境亚型：根据淋巴瘤微环境（LME）分类，患者被分为生发中心样（LME-GC）、间充质样（LME-MS）、炎症样（LME-IN）和耗竭样（LME-DP）亚型。LME-MS和LME-IN亚型对R-ICE-X治疗反应良好，缓解率高，PFS延长。

结论

GUIDANCE-06研究是首项前瞻性评估基因亚型指导的免疫化疗（R-ICE-X）在R/R DLBCL患者中的疗效和安全性的研究。研究结果表明，R-ICE-X方案在R/R DLBCL患者中具有显著的疗效，CR率和ORR均高于传统二线治疗方案，且安全性良好。基因分析显示，CD70突变与不良预后相关，而PI3K-AKT-mTOR通路的激活和免疫细胞浸润的减少与疾病进展相关。此外，LME-MS和LME-IN亚型的患者对R-ICE-X治疗反应良好。这些发现为R/R DLBCL的精准治疗提供了重要的临床依据，未来需要通过多中心随机对照试验进一步验证这些结果。

参考文献

Shen Y G, Shi Q, Tang W, et al. Genetic subtype-guided immunochemotherapy in relapsed and refractory diffuse large B cell lymphoma: a phase 2 investigator-initiated nonrandomized clinical trial (GUIDANCE-06)[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2025, 10(1): 232.

责任编辑：mathilda
排版编辑：mathilda

08月01日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

R-ICE-X方案在R/R DLBCL患者中具有显著的疗效，CR率和ORR均高于传统二线治疗方案，且安全性良好。

07月31日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

难治性弥漫大B细胞淋巴瘤疗效

07月31日

李海志

常州市中医院 | 乳腺外科

基因分型指导免疫化疗改善淋巴瘤疗效。