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风险降低77%！持续MRD阴性(S-MRD<10⁻⁵)或成MM患者安全停药的最佳终点

07月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着四联方案及移植的应用，新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者可获得深度缓解，固定疗程治疗与安全停药成为可能。然而，临床亟需可靠的疗效终点以指导停药决策。一项结合II期临床试验与真实世界数据的研究，对5个短期疗效终点进行比较后发现，持续至少1年的微小残留病（MRD）阴性（S-MRD<10⁻⁵）在预测无进展生存期（PFS）方面表现出优异的性能。对于实现该终点的标准风险患者，停药后4年疾病进展或复发风险仅为6%，提示S-MRD<10⁻⁵是指导NDMM患者安全停药的一个可行且优效的终点。

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“头对头”比较五大终点：哪项MRD指标是指导停药的“金标准”？

从持续治疗到反应指导性停药的范式转变

近年来，以蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗为基础的四联方案联合自体干细胞移植（ASCT），已成为NDMM的标准一线治疗方案。现代治疗策略使大多数患者能够达到深度分子层面的缓解——MRD阴性。这一进展改变了MM需长期维持治疗的传统模式，使得基于治疗反应的精准停药成为一个重要的临床议题。MRD作为评估治疗深度和预测预后的关键生物标志物，其不同定义（如检测阈值、持续时间）的终点在临床中被广泛应用，但何种终点能最有效地指导停药决策，尚无定论。为解决此问题，美国阿拉巴马大学伯明翰分校的Smith Giri教授团队开展了此项系统性研究。

本研究结合了前瞻性II期MASTER临床试验与机构真实世界数据库，共纳入221例接受现代四联方案治疗的NDMM患者。研究的核心设计在于MRD指导下的停药策略：当患者连续两次MRD检测结果为阴性（<10⁻⁵ ）时，即停止所有抗骨髓瘤治疗，进入“MRD监测下的无治疗观察期”（MRD-SURE）。

研究对以下5个短期疗效终点的预后预测性能进行了比较：

严格完全缓解（sCR）
单次MRD < 10⁻⁵
单次MRD < 10⁻⁶
持续MRD < 10⁻⁵（S-MRD < 10⁻⁵）：两次MRD < 10^-5结果间隔至少12个月
持续MRD < 10⁻⁶（S-MRD < 10⁻⁶）

通过构建多个Cox回归模型，在校正了国际分期系统（ISS）、乳酸脱氢酶（LDH）和高危细胞遗传学异常（HRCA）等基线预后因素后，评估各终点对无进展生存期（PFS）和停药后复发风险的预测能力。

S-MRD<10⁻⁵的预后区分能力更为突出

在中位随访40.6个月后，研究数据显示，在预测PFS方面，基于S-MRD < 10⁻⁵ 的模型展现出最优的拟合效能。达到该终点的患者，其疾病进展或死亡的风险显著降低了77%（HR=0.23, P<0.001）。

该结果表明，“持续”缓解的概念比“单次”时点的缓解状态具有更强的预后价值。并且，在进入MRD-SURE阶段的121例停药患者中，S-MRD < 10⁻⁵ 同样是预测停药后长期稳定的有效指标。

尤为重要的是，基线细胞遗传学风险状态对预后的影响，并未因获得深度MRD缓解而被完全消除。在达到S-MRD < 10⁻⁵ 的患者中，不同风险分层的患者预后出现显著差异：

标准风险患者（0个HRCA）：停药后预后良好，4年内发生疾病进展或MRD复发的累积风险仅为6%。
高危患者（≥2个HRCA）：停药后复发风险依然严峻，4年内进展或复发风险高达76%。

此外，研究观察到，对于达到S-MRD < 10⁻⁵ 并停药的患者，无论其细胞遗传学风险如何，4年总生存（OS）率均高达96%，提示通过MRD监测早期发现复发并及时启动后续治疗，是保障患者长期生存的有效策略。

本研究首次系统性地证明，在接受现代四联方案联合移植治疗的NDMM患者中，S-MRD<10⁻⁵是预测长期生存并指导停药决策的一个优效短期疗效终点。该终点在识别极低复发风险人群与临床可及性之间实现了较好的平衡。同时，研究结果强调，对于高危患者，即便达到S-MRD<10⁻⁵，固定疗程后停药仍面临高复发风险，提示此类患者需要更为持久或新颖的治疗策略。相反，对于数量庞大的标准风险患者，达到S-MRD<10⁻⁵后，继续长期治疗的必要性值得商榷，其或成为精准停药策略的主要受益人群。

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研究主要内容

编者按：从持续治疗到精准停药，个体化决策的循证之路

Giri教授团队的此项研究，为多发性骨髓瘤治疗“去终身化”的探索提供了重要的循证依据。研究将MRD的临床应用从预后评估向治疗决策辅助进行了拓展，明确了一个经过时间验证的、持续稳定的深度缓解状态（S-MRD <10⁻⁵ ），是考量停药可行性的重要前提。

该研究的价值在于清晰地界定了最适合停药策略的患者人群——标准风险的NDMM患者。对于这部分患者，通过强效的初始治疗达到持续深度缓解后，有望在严密监测下停止治疗，这是实现“功能性治愈”目标的重要进展。

然而，对于高危患者，研究结果同样发出了明确的警示。MRD阴性无法完全消弭其固有的高复发风险，这提示临床需要为该人群探索更有效的、旨在根除高危克隆的治疗策略，例如将CAR-T细胞疗法、双特异性抗体等新疗法前移至一线巩固或维持治疗，已成为当前的研究方向。

总而言之，这项研究是MM个体化治疗道路上的一个重要节点。不仅提供了一个更具临床操作性的停药参考标准，更深刻地揭示了在精准医学时代，治疗策略需根据患者的生物学风险与治疗反应深度进行动态调整。从统一的持续治疗，到基于证据的个体化决策，这项工作推动了MM治疗向着更为精准、高效的目标迈进。

参考文献

Giri S, Dhakal B, Callander NS, et al. Optimal MRD-based end point to support response-adapted treatment cessation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood. Published online April 7, 2025. doi:10.1182/blood.2024027674

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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王福军

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