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MRD阴性率提升27.7%，PFS显著延长！MRD检测如何重塑多发性骨髓瘤的临床管理？

07月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）的治疗虽取得显著进展，但如何精准评估疗效、预测预后并指导后续治疗，仍是临床核心挑战。传统完全缓解（CR）标准已无法有效区分患者的远期复发风险。近期一篇发表于Nature Reviews Clinical Oncology的综述指出，基于高灵敏度技术的微小残留病灶（MRD）检测，其临床应用条件已趋于成熟。大量证据表明，MRD状态是MM患者一项关键的预后因素，MRD阴性已获准作为新药加速审批的早期终点，并有望在未来指导个体化的治疗决策。

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从传统缓解标准到MRD监测：MM疗效评估的深化

在过去的二十年间，创新疗法的不断涌现显著改善了MM患者的生存，使获得完全缓解（CR）的患者比例大幅提升。然而，临床观察证实，即便达到现行CR标准（血清/尿M蛋白免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓浆细胞比例<5%），相当一部分患者仍会经历疾病复发。这一现象揭示了传统疗效评估方法的内在局限性，即其灵敏度不足以探测到导致疾病复发的微量肿瘤细胞。

MRD指在治疗达到传统CR后，采用高灵敏度技术在体内检测到的残留肿瘤细胞。MRD的评估代表了对疾病缓解深度的进一步探查。该综述明确指出，数十年的研究已证实，达到CR但MRD阳性的患者，其生存结局与仅获得部分缓解（PR）的患者相似。因此，追求MRD阴性已成为MM治疗的重要目标，“MRD阴性的CR”正被视为MM治疗中更具临床意义的缓解状态。

MRD评估的技术基石与关键临床价值

MRD评估的主要技术平台包括：

二代流式细胞术 (Next-Generation Flow, NGF)：以欧洲EuroFlow方案为代表，NGF具有周转时间快、无需基线样本即可分析、并能评估骨髓样本稀释程度以规避假阴性结果等优势。其检测灵敏度可达2×10⁻⁶，与NGS性能相当。
二代测序 (Next-Generation Sequencing, NGS)：以clonoSEQ检测为代表，NGS通过追踪克隆性免疫球蛋白基因重排序列来定量MRD。该技术可使用冷冻样本，为大型、多中心临床试验的标准化评估提供了便利，其产生的高质量数据是推动MRD成为监管机构认可的早期终点的重要依据。其灵敏度通常可达10^-5至10^-6。
影像学方法 (PET-CT)：PET-CT在评估髓外病变（EMD）方面具有重要作用，可与骨髓MRD检测形成信息互补，尤其是在复发/难治性患者中。骨髓MRD与影像学双阴性的患者，可获得更优的预后。
外周血残留病 (Peripheral Residual Disease, PRD) 检测：通过分析外周血中的循环肿瘤细胞（CTCs）、无细胞DNA（cfDNA）或利用质谱法检测痕量M蛋白，PRD检测为实现微创、动态的疾病监测提供了可能。尽管当前其灵敏度尚不足以完全替代骨髓检测，但在监测疾病动态、预警复发风险方面已展现出应用潜力。

基于上述技术，MRD检测的临床价值已在大量研究中得到证实。首先，MRD状态是MM一项强有力的独立预后因素。多项大型荟萃分析（如iTEAMM, EVIDENCE）的数据一致表明，获得MRD阴性与更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）密切相关，其预后价值在部分研究中甚至超越了传统的R-ISS分期和细胞遗传学风险。

其次，MRD阴性已正式成为新药加速审批的早期终点。2024年4月，美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）投票认可了MRD阴性作为MM新药加速批准的中间终点。这意味着，若新疗法能在临床试验中显著提升MRD阴性率，便可能提前获批，从而缩短药物研发周期，使患者更早获益。

更重要的是，MRD检测为个体化治疗策略的制定提供了依据。一方面，对于获得持续深度MRD阴性的患者，探索治疗降级或停止（“治疗停止”指征）成为可能，这有望改善患者生活质量并减少治疗负担。另一方面，对于强化治疗后MRD持续阳性的患者，可将其视为治疗抵抗的信号，从而在临床复发前主动调整方案（“治疗升级”信号）。这些基于MRD的风险适应性治疗策略正在多项前瞻性临床试验中进行验证。

最后，新疗法的临床获益可通过MRD缓解深度的提升来体现。例如，在PERSEUS研究中，Dara-VRd四药方案对比VRd三药方案，将MRD阴性率（10−5）从47.5%提升至75.2%，实现了27.7%的绝对差异，并最终转化为4年PFS率的显著改善（84.3% vs 67.7%）。

综上，MRD检测在方法学上已为进入MM的常规临床管理做好了准备。然而，从临床试验的标准化环境走向复杂的真实世界临床实践，MRD的广泛应用仍面临若干挑战，主要包括检测方法的标准化、质量控制与普及，检测成本与医保覆盖，单次骨髓穿刺的样本代表性问题，以及在缺乏成熟指南的情况下如何进行临床决策等。

编者按：MRD检测——迈向MM个体化治疗决策的关键一步

这篇综述系统性地阐明了MRD检测在多发性骨髓瘤（MM）领域的现状与未来，标志着MM的疗效评估与治疗理念正经历一场深刻的演进。其核心是从追求传统的临床缓解，转向以高灵敏度技术为支撑的、对残留肿瘤负荷的深度清除。

MRD检测的价值在于其提供的动态、前瞻性信息，为实现个体化治疗提供了可能。未来的临床管理模式或将发生转变：对于新诊断的患者，可整合其临床病理、基因组及免疫特征，建立预测模型，以辅助选择最可能实现MRD阴性的初始治疗方案。在治疗过程中，MRD状态可作为动态调整治疗强度的核心依据。对于获得持续深度MRD阴性的患者，可考虑实施治疗降级或停药观察，以期在保证疗效的同时，最大限度地提升患者的生活质量。而对于MRD持续阳性的患者，则应视为疾病控制不佳的早期信号，有必要在临床复发前采取更为积极的干预措施。

文章中提出的MRD与PRD结合的监测策略，也为未来的疾病监控描绘了新的蓝图。骨髓MRD可作为关键时间点的“深度评估”，而微创、便捷的外周血PRD检测则可作为更为频繁的“动态监测”。二者与PET-CT等影像学手段相结合，有望构建一个多维度、立体化的疾病监控体系，从而更全面地掌握肿瘤负荷的动态变化。

总而言之，MRD检测不仅是一项实验室技术，更代表了一种向精准医学迈进的临床思维。尽管在标准化、临床决策路径和成本效益等方面仍有待解决的问题，但其作为评估预后、加速新药研发和指导个体化治疗的潜力已毋庸置疑。随着更多前瞻性研究结果的公布和相关指南的完善，MRD检测必将在MM的临床实践中扮演愈发重要的角色，推动MM的治疗向着更精准、更个体化的方向发展。

参考文献

Paiva, B., Shi, Q., Puig, N. et al. Opportunities and challenges for MRD assessment in the clinical management of multiple myeloma. Nat Rev Clin Oncol 22, 424–438 (2025). https://doi.org/10.1038/s41571-025-01017-x

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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韩书菊

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