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大咖述评：达雷妥尤单抗单药可降低进展风险、改善总生存！冒烟型多发性骨髓瘤迎来“精准干预”新时代？

07月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）的临床管理长期处于在“过度治疗”与“疾病进展”风险间寻求平衡的困境。近期，NEJM杂志发表的AQUILA研究及其同期述评为这一困境带来了新的曙光。该述评由纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Francesco Maura教授与梅奥诊所的P. Leif Bergsagel教授撰写，深入剖析了达雷妥尤单抗单药治疗SMM的临床获益与启示^[1]。核心亮点包括：1）早期干预显著降低疾病进展风险并改善总生存期；2）并非所有高危SMM都适用单一免疫调节策略；3）文章前瞻性地提出了基于肿瘤与免疫状态的SMM分层管理新模型，或将引领SMM进入“精准拦截”治疗时代。

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从“观察等待”到“主动出击”，SMM治疗范式正在变革

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性血液病，而SMM则是其无症状的前期阶段。传统上，由于并非所有SMM患者都会进展为活动性MM，临床上普遍采取“观察等待”（Watchful Waiting）策略，以避免不必要的治疗毒性。然而，一旦疾病进展，患者将面临溶骨性病变、骨髓衰竭、肾功能衰竭等严重的器官损伤。因此，如何精准识别出具有高进展风险的SMM患者，并进行早期干预，是改善患者预后、预防终末器官损伤的关键。

随着对SMM基因组学及免疫微环境认识的深化，主动干预的理念逐渐成为共识。当前的临床探索主要循着两条路径展开：其一是根除策略，将高危SMM视为极早期MM，旨在通过强效治疗方案清除肿瘤克隆；其二是遏制策略，认为SMM的稳定依赖于宿主的免疫监控，治疗目标在于通过免疫调节增强此种遏制作用，从而实现疾病的长期稳定。这两种策略反映了对SMM疾病本质的不同理解，但均指向一个共同需求：建立更精准的患者分层体系与更有效的治疗手段。

AQUILA研究：达雷妥尤单抗为早期干预提供重磅证据

在此背景下，由Dimopoulos教授牵头的III期临床试验AQUILA研究^[2]，为SMM的早期干预提供了坚实的循证医学证据。该研究将高危SMM患者随机分配至抗CD38单抗达雷妥尤单抗单药治疗组或积极监测组。

研究结果表明，达雷妥尤单抗的早期介入显著降低了SMM至活动性MM的进展风险，并观察到总生存期（OS）的改善。此发现在SMM领域具有重要意义，尤其是考虑到达雷妥尤单抗单药在活动性MM中疗效相对有限，其在SMM阶段的成功更加凸显了早期免疫干预的潜在价值。

同时，Francesco Maura教授也审慎地指出了在解读该研究结果时需关注的几个方面：

总生存期获益的解读需审慎：由于达雷妥尤单抗联合方案已是活动性MM的标准一线治疗，研究中治疗组患者相当于提前接受了有效药物，而对照组仅部分患者在后续治疗中使用了达雷妥尤单抗，这可能对OS的最终结果产生影响。
高危定义演变对研究人群的影响：该研究启动于现行2020 IMWG高危SMM标准发布之前，导致研究中超过半数的患者按当前标准并非高危。这提示达雷妥尤单抗的潜在获益人群可能比研究实际入组的人群更广。
治疗反应的内在异质性：即使在治疗组，仍有约20%的患者在两年内出现疾病进展。这表明该部分患者的肿瘤生物学行为可能已演进至免疫逃逸阶段，单凭达雷妥尤单抗治疗已不足以控制病情。

迈向精准：SMM分层管理新构想

基于AQUILA研究的启示和对SMM生物学特性的深刻理解，Francesco Maura教授提出了一个极具前瞻性的SMM分层管理框架，将SMM划分为三种不同的状态，并对应不同的干预策略。

该框架将SMM划分为三种不同的状态：惰性SMM（Indolent SMM），其特征是浆细胞仅轻微转化、肿瘤负荷低，目前策略是无需干预；转化型SMM（Transformed SMM），其特征是浆细胞已完全转化但仍受免疫系统遏制，此时是采取免疫调节策略（如达雷妥尤单抗或来那度胺单药）的最佳窗口；以及进展型SMM（Progressing SMM），其特征是肿瘤已突破免疫监控并迅速扩增，需要采取类似活动性MM的根除策略（图1）。
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图1 SMM分层管理框架

这一新框架超越了单纯依赖临床指标的传统分层，强调了肿瘤内在演进状态与宿主免疫功能的动态平衡。新框架亦完美解释了AQUILA研究中观察到的现象，并为未来的临床试验设计和个体化治疗决策指明了方向——未来的关键在于，如何利用基因组学、免疫谱分析等先进技术，精准地将每一位SMM患者“对号入座”。

编者按：SMM治疗，从“等待”到“拦截”的范式革命

这篇NEJM述评以AQUILA研究为切入点，系统性地梳理了SMM治疗策略的演进，并高屋建瓴地提出了全新的分层管理模型。这不仅是对一篇临床研究的解读，更是对整个疾病领域未来发展方向的深刻洞察。

AQUILA研究的成功，标志着SMM的治疗理念正从消极的“观察等待”，转向积极的、基于风险分层的“主动拦截”。达雷妥尤单抗作为一种免疫调节剂，其成功验证了在疾病早期“扶正”而非仅仅“祛邪”的价值。

展望未来，SMM的精准干预之路面临着机遇与挑战——

新型免疫疗法在SMM中的应用前景：除达雷妥尤单抗外，CAR-T细胞疗法、双特异性抗体等新型免疫疗法在复发难治MM中已展现出显著疗效。将这些疗法前移至高危SMM的治疗中，是否能达到更深度的缓解乃至清除肿瘤克隆，是极具潜力的探索方向。

多维生物标志物指导下的精准分层：实现个体化治疗的前提，在于准确区分不同生物学状态的SMM。整合基因组学（如MYC、RAS突变）、免疫微环境特征以及高灵敏度的微小残留病（MRD）检测，有望构建一个多维度的生物标志物体系，用于SMM的精准诊断与风险评估。

早期干预的长期获益与风险权衡：对于无症状的癌前病变状态，任何干预措施的安全性、长期影响、患者生活质量及卫生经济学效益，均是必须审慎评估的要素。优化治疗强度与疗程，寻求疗效与风险的最佳平衡点，将是未来研究的持续重点。

总而言之，SM领域正经历着一场深刻的范式革命。我们正手握前所未有的强大工具，从基因层面、免疫层面去重新认识这个疾病。未来的目标，不再是等待风暴的来临，而是在地平线上看到第一缕烟雾时，就能精准地判断其方向、规模，并采取最恰当的措施，将其消弭于无形。SMM的“精准拦截”时代，或许已经到来。

参考文献

[1] MAURA F, BERGSAGEL P L. Targeting the Tumor and the Immune System in Smoldering Multiple Myeloma [J]. New England Journal of Medicine, 2025, 392(18): 1858-60.
[2] DIMOPOULOS M A, VOORHEES P M, SCHJESVOLD F, et al. Daratumumab or Active Monitoring for High-Risk Smoldering Multiple Myeloma [J]. New England Journal of Medicine, 2025, 392(18): 1777-88.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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