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徐瑞华团队：肠道共生菌助力攻克实体瘤免疫治疗难题

07月25日

来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号

2025年7月24日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在肿瘤学权威期刊《癌细胞》（Cancer Cell）发表了题为“菲氏阿利斯特菌促进实体瘤免疫治疗疗效”的研究论文（点击文末阅读原文查看）。该研究发现肠道共生菌菲氏阿利斯特菌（Alistipes finegoldii）是一种潜在的免疫治疗疗效预测生物标志物，并深入揭示了其增强肿瘤免疫治疗效果的具体机制，为实体瘤的免疫治疗耐药难题提供了新的微生物联合治疗策略。

免疫治疗的出现为肿瘤治疗带来了革命性突破。目前，包括PD-1及其配体PD-L1在内的多种免疫检查点抑制剂已被批准用于多种恶性肿瘤的治疗。然而，多种实体瘤的免疫治疗单药应答率极低，例如结直肠癌患者中超过95%为微卫星稳定型（MSS）肠癌，其免疫治疗应答率仅为1-2%。因此，如何逆转实体瘤的免疫治疗耐药成为当前临床研究的重大难题。

近年来，肠道菌群作为人体的“第二基因组”，通过调控宿主免疫系统和维持黏膜屏障功能，构建了一个动态调控网络，成为影响免疫治疗疗效的重要因素。越来越多的研究表明，利用肠道菌群提升免疫治疗效果具有重要临床前景。尽管如此，由于肠道菌群具有极高的多样性和丰度，其与宿主免疫系统的相互作用机制尚未被完全阐明。

针对以上科学问题，研究团队利用免疫治疗队列患者粪便样本的宏基因组测序，发现菲氏阿利斯特菌的肠道丰度与患者较好的免疫治疗预后密切相关。随后通过无菌小鼠等临床前模型，结合单细胞测序、转录组及蛋白组等多组学分析，发现肠道中的菲氏阿利斯特菌可释放一种膜蛋白LIPOAF进入肿瘤，该膜蛋白可以作为TLR2的配体激活经典树突状细胞的TLR2-NF-κB信号通路，促进下游趋化因子CXCL16的表达，使得肿瘤组织局部CXCL16浓度升高，最终招募表达对应趋化受体CXCR6的效应性CD8⁺ T细胞浸润至肿瘤，增强抗肿瘤免疫应答，为增敏免疫治疗提出了新的潜在联合治疗策略。

研究团队利用免疫治疗队列患者的粪便宏基因组测序数据，并结合临床预后信息，筛选出与免疫治疗预后良好密切相关的肠道共生菌菲氏阿利斯特菌。进一步临床前模型发现菲氏阿利斯特菌活菌治疗能够增强小鼠免疫治疗疗效并延长生存期。机制探索发现，菲氏阿利斯特菌促进经典树突状细胞分泌CXCL16，趋化CXCR6+CD8+ T细胞趋化到肿瘤局部发挥抗肿瘤免疫效应，增强免疫治疗疗效。同时，研究团队系统评估了小鼠主要脏器的炎症水平，发现菲氏阿利斯特菌活菌治疗并不引起全身毒性反应，可以安全、高效地增强免疫治疗应答。

为阐明具体起效机制，研究团队通过单细胞测序、流式细胞术及免疫荧光等方法描绘了菲氏阿利斯特菌活菌治疗后肿瘤微环境的变化，发现该共生菌可以特异性产生一种脂蛋白LIPOAF。LIPOAF与树突状细胞表面的TLR2受体结合，激活NF-κB信号通路，促进经典树突状细胞中CXCL16的表达及分泌，使得肿瘤微环境中CXCL16浓度升高，进一步招募表达对应趋化受体CXCR6的效应性CD8⁺ T细胞浸润至肿瘤，同时促进CD8⁺ T细胞的干扰素γ、颗粒酶B等杀伤分子的表达，最终增强抗肿瘤免疫应答。

综上，研究团队聚焦于提高实体瘤免疫治疗疗效的临床需求，从肠道菌群的角度出发，筛选并验证了具有免疫增效作用的关键肠道共生菌菲氏阿利斯特菌，系统揭示了其增强实体瘤免疫治疗疗效的具体机制。研究不仅为肿瘤免疫治疗应答的预测提供了潜在的生物标志物，同时，开发基因工程菌、LIPOAF蛋白制剂成为提高免疫治疗疗效的潜在策略之一，为未来微生物疗法的临床转化创新提供了新的方向。

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、陆军军医大学赵霞副教授为该论文的共同通讯作者；伍芷莹医师、吴奇雯博士、韩轶副研究员、向姝婧博士、王英男医师为共同第一作者。

徐瑞华

中国医学科学院学术咨询委员会学部委员，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，教授，博士生导师，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任

中国临床肿瘤学会第四届理事长，中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会肿瘤内科学专业委员会主任委员，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国临床肿瘤学会第二届肠癌专委会主任委员，中国临床肿瘤学会胃癌专委会首届主任委员。以最后通讯作者在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Medicine（5）、Lancet Oncology（2）、Cancer Cell（3）、Annals of Oncology (2)等发表210余篇论文，其中IF>20分论文62篇，成果被写入85部国内外指南共识，连续3年入选科睿唯安（Clarivate）全球高被引科学家，连续7年入选中国高被引学者榜单，H指数92。以第一完成人获得国家科技进步二等奖2项，中华医学科技奖、教育部科技奖及广东省科技奖等省部级一等奖共7项。获得第三届全国创新争先奖、何梁何利基金科学与技术奖、谈家桢临床医学奖、吴阶平医学创新奖以及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目

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