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早期干预 vs 观察等待：冒烟型多发性骨髓瘤治疗策略新视角

07月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

冒烟型多发性骨髓瘤（sMM）是一种介于意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和症状性多发性骨髓瘤（MM）之间的中间状态。sMM患者通常无症状，但存在进展为症状性MM的风险。
目前，sMM的标准治疗策略是观察等待，而非立即治疗，主要是基于该疾病在许多患者中进展缓慢的特性。然而，近年来的研究逐渐发现，对于高危sMM患者，早期治疗干预可能有助于延缓疾病进展并改善预后。这种观点挑战了传统的观察等待策略，引发了关于患者选择和干预时机的重要讨论。

为了更好地理解早期治疗与观察等待在sMM患者中的效果差异，近期，Blood Cancer Journal杂志发表了一项系统综述和荟萃分析，旨在综合评估随机临床试验中的相关数据，为临床实践提供更有力的指导。

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根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）的定义，sMM患者骨髓中克隆性浆细胞比例至少为10%但不超过60%，和/或血清单克隆蛋白（M蛋白）浓度至少为3g/dL，或尿单克隆蛋白（U蛋白）浓度至少为500 mg/24h，但无传统CRAB标准（高钙血症、肾功能衰竭、贫血、溶骨性骨病变）或AL淀粉样变或提示活动性骨髓瘤的生物标志物（SLiM标准）。

本研究遵循PRISMA指南，系统检索了Medline、ScienceDirect和Cochrane数据库，从建库至2024年12月16日的相关文献，筛选评估sMM治疗策略的随机临床试验。最终纳入了5项研究（7篇文章），共涉及844例中高危sMM患者，这些研究均比较了治疗与观察或安慰剂的效果。纳入的研究均报告了无进展生存期（PFS）结果，将进展定义为发展为活动性骨髓瘤的时间，且异质性较低（I²=42%，P=0.14）。
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图1.PRISMA 2020流程图，逐步筛选过程和研究选择

表1. 纳入研究和患者人群的特征

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PFS

所有纳入的研究均报告了PFS结果。结果显示，接受治疗的患者相较于未接受治疗的患者，疾病进展或死亡的风险显著降低60%（HR=0.40，95%CI：0.29-0.55）。在一项探索性敏感性分析中，排除了一项因入组缓慢而提前终止的试验后，剩余试验中治疗组相较于对照组的疾病进展或死亡风险降低了63%（HR=0.37，95%CI：0.25-0.56）。进一步分析仅包括高危患者时，治疗组的PFS优势更为显著，疾病进展或死亡风险降低了72%（HR=0.28，95%CI：0.13-0.62）。

至疾病进展时间（TTP）

3项研究报告了至症状性MM进展的时间（TTP）。汇总结果显示，接受治疗的患者相较于未接受治疗的患者，进展至症状性MM的风险显著降低58%（HR=0.42，95%CI：0.29-0.61），但异质性较高（I²=63%，P=0.07）。
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图2. 试验组之间的汇总TTP（HR）

总缓解率（ORR）

4项研究报告了接受治疗的患者的≥部分缓解（PR）率。汇总的ORR为 58%（95%CI：43%-73%），但各研究间的异质性较高（I²=85%，P<0.01），ORR范围从37%到79%。
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图3. 治疗组的汇总总缓解率（ORR）

总生存期（OS）

仅2项试验报告了成熟的OS结果。汇总分析显示，接受治疗的高危sMM患者相较于观察等待的患者，死亡风险降低了45%（HR=0.55，95%CI：0.37-0.82）。

安全性

所有纳入的研究均报告了3-4级不良事件。接受治疗的患者相较于观察或安慰剂组患者，发生3~4级不良事件的几率高出3.5倍（OR=3.53，95%CI：1.14-10.91）。治疗组中3~4级不良事件的汇总比例为40%（95%CI：35%-45%）。在报告了相关数据的3项研究中，治疗组与对照组之间在继发性恶性肿瘤（SPMs）的发生率上未观察到统计学显著差异（OR=1.54，95%CI：0.57-4.17）。
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图4.纳入研究中关注的不良事件

生活质量评估

在纳入的5项研究中，有2项进行了生活质量评估。AQUILA研究中，治疗组和观察组患者在欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）、EORTC QLQ-MM 和 EuroQol 5 维度5级问卷上的基线评分均得到维持，且治疗期间或主动监测期间两组间的得分差异不大。在ECOG-ACRIN试验中，治疗组和观察组患者在功能评估癌症治疗-全球（FACT-G:P + F；14 个项目，得分0~56）和FACT-多发性骨髓瘤（FACT-MM；14个项目，得分0~56）上的基线健康相关生活质量数据分别为97%和98%。研究期间，两组间平均得分变化未报告统计学显著差异。

偏倚风险评估

在Brighton等人的研究中，协议修正减少了患者数量，加上一些关键基线差异，导致整体偏倚风险较高，这引发了对随机化过程以及与最初计划干预措施偏差的严重担忧。Witzig等人的研究因入组缓慢被独立数据监测委员会提前终止，且纳入了有小溶骨性病变的无症状患者，这些病变疑似为症状性MM，这些因素都可能引入偏倚。因此，该研究也被认为具有较高的偏倚风险。其他三项研究展示了适当的协议遵循以及人群、干预措施和结果的完整性。然而，在Lonial和Mateos的研究中，关于研究期间症状性疾病发展评估的稳健性存在一些担忧，因为影像学监测不够理想。相比之下，Dimopoulos的研究在所有评估类别中均具有低偏倚风险，因为它实施了根据当前标准的稳健且重复的影像学评估。

总结

这项系统综述和荟萃分析表明，对于中高危sMM患者，早期治疗干预具有显著的临床益处，能够显著降低疾病进展至活动性MM或死亡的风险，特别是在接受现代抗MM治疗方案（如达雷妥尤单抗和来那度胺）的患者中，效果更为显著。这些发现进一步支持了在sMM管理中采用风险适应性方法，即从被动监测向高危患者的主动干预转变。

在sMM的管理中，治疗的目标应该是疾病稳定还是实现深度缓解，甚至可能根除恶性克隆。尽管在症状性MM患者中，微小残留病（MRD）阴性是一个被广泛接受的预后指标，并且可能指导治疗决策，但其在sMM中的意义尚未确定。单臂2期研究表明，在接受卡非佐米、来那度胺和地塞米松联合治疗的高危sMM患者中，有很高的持续MRD阴性率。然而，纳入本荟萃分析的大多数随机研究并未一致评估骨髓MRD或影像学MRD（PET/CT），因此限制了确定早期干预是否真的能在长期内预防或只是推迟了从sMM到MM的不可避免的发展。这是一个需要在未来研究中解决的关键问题，并且在设计具有治愈目的的多药治疗方案的临床试验时需要考虑。

总之，本荟萃分析汇总了高危sMM早期治疗干预的随机试验的现有证据，并显示在接受治疗的患者中，以进展至活动性骨髓瘤为定义的PFS有所改善，同时OS也有潜在获益的趋势。然而，考虑到纳入研究在设计、纳入标准和结果评估方面的异质性，关于高危sMM的最优定义、治疗强度以及患者长期预后的讨论仍需继续。

参考文献

Ntanasis-Stathopoulos I, Filippatos C, Malandrakis P, et al. Observation or treatment for smoldering multiple myeloma? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled studies[J]. Blood Cancer Journal, 2025, 15(1): 104.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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