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【CLL固定疗程新探】泽布替尼联合维奈克拉方案在伴和不伴Del（17p）/TP53突变的初治CLL患者中均能带来疗效获益

07月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种常见的成人白血病，其治疗策略近年来不断取得突破性进展。随着对疾病生物学的深入理解以及新型靶向药物的不断涌现，患者的治疗选择日益多样化。其中，BCL2抑制剂与BTK抑制剂（BTKi）的联合治疗方案在多项研究中展现出显著的疗效，为患者带来了新的希望。然而，对于携带del(17p)和/或TP53突变的高危患者群体，以往的研究数据相对有限。这些患者通常预后较差，对传统治疗方案反应不佳，因此，探索适合他们的有效治疗策略一直是临床研究的重点之一。近期，Journal of Clinical Oncology杂志公布了SEQUOIA研究的Arm D队列结果，为初治CLL/SLL患者，尤其是高危患者群体，提供了重要的治疗参考依据。

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在CLL/SLL的治疗领域，BCL2抑制剂与BTKi的联合应用已被证实具有显著的疗效。然而，既往的固定疗程（FD）治疗策略相关研究往往未能纳入足够数量的TP53异常患者，导致这部分高危患者的数据存在空白。CAPTIVATE研究中，仅17%的FD队列和20%的uMRD队列患者为TP53异常；CLL14试验中，TP53异常患者仅占11.8%。相比之下，一项Ⅱ期的MRD指导下的阿可替尼联合维奈克拉研究中，TP53异常患者占比高达62.5%。这些研究结果提示，TP53异常患者可能从持续治疗中获益，但需要进一步的临床数据支持。

泽布替尼作为一种新一代的BTKi，已在全球范围内获得批准用于CLL/SLL的治疗。其在SEQUOIA研究的Arm A-C中表现出良好的疗效和安全性，无论患者是否存在del(17p)或免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变。基于此，SEQUOIA研究的Arm D应运而生，旨在探索泽布替尼联合维奈克拉（ZV）治疗初治CLL/SLL患者的疗效和安全性，特别是针对TP53异常患者群体。
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图1.研究流程图

SEQUOIA研究的Arm D是一项非随机队列研究，纳入了年龄≥65岁或18~64岁伴有合并症的患者。共纳入114例患者，其中66例（58%）为TP53异常患者，47例（41%）为TP53正常患者，另有1例TP53结果缺失。研究的主要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、外周血微小残留病（uMRD）和安全性。

表1. 患者基线特征

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疗效结果

PFS：中位随访时间为31.2个月，意向性治疗（ITT）人群中位PFS尚未达到，24个月PFS率为92%。TP53异常患者和无TP53异常患者的24个月PFS率分别为94%和89%。值得注意的是，TP53异常患者的36个月PFS率达到了88%，显示出泽布替尼联合维奈克拉方案对高危患者的显著疗效。
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图2. PFS

ORR：ITT人群的ORR为97%，其中TP53异常患者为99%，无TP53异常患者为96%。55例（48%）患者达到完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi），TP53异常患者和无TP53异常患者的CR/CRi率分别为47%和49%。在达到CR/CRi的患者中，64%的患者实现了外周血uMRD。

uMRD：ITT人群中，98%的患者至少进行了一次外周血MRD评估。外周血uMRD率随治疗时间逐渐增加，TP53异常患者和无TP53异常患者的中位时间至首次uMRD分别为19个月和11个月。最终，59%的ITT人群在治疗期间至少一次达到外周血uMRD，TP53异常患者和无TP53异常患者的uMRD率均为59%。
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图3. 治疗缓解情况

安全性结果

泽布替尼联合维奈克拉治疗的安全性与既往研究一致，未发现新的安全信号。最常见的任何级别治疗相关不良事件（TEAE）为COVID-19（54%）、腹泻（41%）、瘀伤（32%）和恶心（30%）。最常见的3级及以上TEAE为中性粒细胞减少症（17%）、高血压（10%）、腹泻（6%）和中性粒细胞计数减少（6%）。研究中未报告COVID-19相关死亡，且仅1例患者发生肿瘤溶解综合征（TLS）。此外，泽布替尼联合维奈克拉治疗的心脏毒性较低，未报告心脏相关死亡，房颤/房扑的发生率仅为3%，且均为低级别。

总结

SEQUOIA研究的Arm D结果为初治CLL/SLL患者，尤其是高危患者群体，提供了重要的治疗参考。研究显示，泽布替尼联合维奈克拉方案在治疗初治CLL/SLL患者中表现出显著的疗效和良好的安全性，无论患者是否存在TP53异常。24个月的PFS率高达92%，且TP53异常患者和无TP53异常患者的PFS率相近，表明该联合方案对高危患者同样有效。此外，该方案的uMRD率也达到了59%，显示出其在深度缓解方面的潜力。

值得注意的是，该研究采用了固定疗程治疗策略，即患者接受24个月的泽布替尼联合维奈克拉治疗后，根据uMRD情况决定是否继续泽布替尼单药治疗。这种治疗策略在保证疗效的同时，也为患者的治疗提供了明确的时间框架，有助于减少长期治疗带来的潜在风险和经济负担。此外，研究中严格的uMRD指导停药标准也为临床实践提供了重要的参考依据，有助于在确保疗效的前提下，尽可能减少不必要的治疗。

然而，该研究也存在一些局限性。首先，研究为非随机队列研究，缺乏对照组，因此无法直接比较不同治疗方案的疗效和安全性。其次，尽管研究纳入了大量TP53异常患者，但样本量仍相对有限，且随访时间相对较短，对于长期疗效和安全性的评估仍需进一步观察。此外，研究中未纳入抗CD20单克隆抗体，因此无法评估其在联合治疗中的作用。

总之，SEQUOIA研究的Arm D结果为初治CLL/SLL患者提供了一种新的治疗选择，特别是在高危患者群体中，泽布替尼联合维奈克拉方案展现出了显著的疗效和良好的安全性。随着对疾病生物学的进一步理解和新型治疗策略的不断探索，CLL/SLL患者的治疗前景将更加光明。

参考文献

Shadman M, Munir T, Ma S, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del (17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results[J]. Journal of Clinical Oncology, 2025: JCO-25-00758.

责任编辑：mathilda
排版编辑：mathilda

07月28日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

泽布替尼作为一种新一代的BTKi，已在全球范围内获得批准用于CLL/SLL的治疗