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一文盘点R/R DLBCL治疗新进展：从复发困境到治愈希望

07月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种具有高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），尽管在一线免疫化疗下有60%~70%的患者可以治愈，但仍有约30%~40%的患者会出现复发或对初始治疗产生耐药，这些患者面临着极为严峻的治疗挑战。近年来，随着免疫治疗和靶向治疗的快速发展，DLBCL的治疗格局发生了巨大变化。从双特异性抗体到CAR-T细胞疗法，一系列创新疗法的出现为复发/难治性（R/R）DLBCL患者带来了新的希望。Journal of Hematology & Oncology杂志近期发表了一项综述研究，探讨了这些新兴疗法在DLBCL治疗中的应用及其对患者预后的影响。【肿瘤资讯】现将重点内容整理成文，以飨读者。

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该综述旨在全面回顾最近获批的用于R/R DLBCL患者的治疗方案，并探讨目前正在临床试验中开发的单药治疗和联合治疗策略，包括细胞免疫治疗和非细胞免疫治疗。此外，研究不仅回顾了细胞免疫治疗的当前作用，还概述了对R/R DLBCL患者的管理方法。
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图1. FDA和EMA批准的R/R DLBCL的新疗法

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图2. DLBCL的治疗靶点

双特异性抗体（BsAbs）的崛起

双特异性抗体通过同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞，激活免疫系统攻击癌细胞，为DLBCL治疗开辟了新途径。Epcoritamab、格菲妥单抗和Odronextamab是目前研究较为深入的几种双特异性抗体。

Epcoritamab在一项关键的临床试验中，对经过多线治疗的患者显示出61%的总缓解率（ORR）和38%的完全缓解（CR）率，且中位无进展生存期（PFS）达到4.4个月，中位总生存期（OS）超过3年。格菲妥单抗在类似患者群体中也取得了52%的ORR和40%的CR率，中位PFS为4.9个月。这些数据表明，双特异性抗体在治疗R/R DLBCL方面具有显著的疗效，且安全性可控。

抗体药物偶联物（ADCs）的进展

ADCs通过将化疗药物与抗体结合，实现对肿瘤细胞的精准打击，同时减少对正常细胞的损害。维泊妥珠单抗是首个获批用于DLBCL的CD79b靶向ADC药物，与R-CHOP方案联合使用时，显著提高了患者的ORR和CR。此外，替朗妥昔单抗（靶向CD19）和维布妥昔单抗（靶向CD30）也在R/R DLBCL治疗中显示出良好的疗效和安全性。这些ADCs不仅提高了治疗的有效性，还为患者提供了更多选择。

CAR-T细胞疗法的突破

CAR-T细胞疗法通过改造患者自身的T细胞，使其能够识别并攻击癌细胞，为DLBCL治疗带来了革命性的变化。Axicabtagene ciloleucel（axi-cel）和lisocabtagene maraleucel（liso-cel）是两种已获批的CAR-T细胞产品，它们在R/R DLBCL治疗中取得了显著的疗效。Axi-cel在ZUMA-7研究中，与标准治疗相比，显著延长了患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。Liso-cel在TRANSFORM研究中也显示出类似的治疗效果。这些研究表明，CAR-T细胞疗法不仅能够显著提高患者的生存率，还可能为部分患者带来长期缓解。

小分子抑制剂的探索

小分子抑制剂通过靶向特定的细胞信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。塞利尼索是一种口服的选择性XPO1抑制剂，目前已获批用于治疗既往接受过≥2线治疗的R/R DLBCL患者。相关研究结果表明，塞利尼索单药治疗可使部分R/R DLBCL患者获得深度、持久的疗效。此外，新型的CELMoD药物如iberdomide和golcadomide也在临床试验中显示出良好的治疗效果，为DLBCL的治疗提供了更多选择。

自体干细胞移植（auto-SCT）的治疗地位

对于符合移植条件的患者，auto-SCT仍然是一个重要的治疗选择。尽管CAR-T细胞疗法的出现对auto-SCT的地位产生了一定影响，但auto-SCT在某些情况下仍能为患者带来长期缓解。对于那些对二线化疗敏感的患者，auto-SCT可以作为一种有效的治疗手段。此外，对于那些不适合CAR-T治疗或在CAR-T治疗后复发的患者，auto-SCT也可以作为一种挽救治疗。

新兴疗法的展望

除了上述已经获批的疗法，还有许多新兴的治疗策略正在开展临床试验。例如，新型的双特异性抗体、CAR-T细胞疗法以及免疫检查点抑制剂的联合应用正在探索中。此外，针对CD47、ROR1等新靶点的药物也在开发中，这些新疗法有望进一步改善DLBCL患者的预后。

R/R DLBCL患者的管理

对于R/R DLBCL患者，临床管理的关键在于综合考虑患者的个体特征、疾病状态以及既往治疗反应，制定个性化的治疗方案。以下是管理R/R DLBCL患者时需要重点关注的几个方面：

疾病评估与诊断

对于疑似复发的患者，应尽快进行活检以确认疾病复发，并评估疾病的具体特征，包括病理类型、细胞表面标志物（如CD19和CD20）的表达情况以及是否存在特定的基因突变。这些信息对于后续治疗方案的选择至关重要。此外，利用新一代测序（NGS）技术对肿瘤样本进行基因检测，可以帮助识别潜在的治疗靶点，为精准治疗提供依据。

治疗方案的选择

根据患者的具体情况，选择合适的治疗方案。对于符合auto-SCT或CAR-T细胞疗法条件的患者，应优先考虑这些治疗方案。对于不适合移植或CAR-T细胞治疗的患者，可以选择双特异性抗体、ADCs或小分子抑制剂等靶向治疗方案。此外，对于某些特定患者群体，如老年患者或合并其他疾病的患者，需要特别注意治疗的安全性和耐受性，选择副作用较小的治疗方案。

治疗过程中的监测与管理

在治疗过程中，密切监测患者的治疗反应和副作用，及时调整治疗方案。对于接受CAR-T细胞疗法的患者，需要特别关注细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等严重副作用的发生，并采取相应的预防和治疗措施。同时，定期评估患者的病情变化，包括通过影像学检查和血液学指标监测疾病负荷的变化，以便及时发现疾病进展或复发的迹象。

随访与长期管理

治疗结束后，患者需要进行长期的随访和管理。定期进行体检和必要的检查，以便及时发现疾病的复发或新的并发症。对于达到完全缓解的患者，应继续监测其疾病状态，以确保长期无病生存。此外，对于治疗过程中出现的长期副作用，如免疫功能低下导致的感染风险增加，也需要进行长期的管理和干预。
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图3. 合适和不合适CAR-T/auto-SCT的R/R DLBCL患者的当前治疗模式

总结

近年来，DLBCL的治疗取得了显著进展，从双特异性抗体到CAR-T细胞疗法，一系列创新疗法为R/R DLBCL患者带来了新的希望。这些疗法不仅提高了治疗的有效性，还为患者提供了更多治疗选择。

然而，尽管取得了这些进展，DLBCL的治疗仍面临诸多挑战。首先，如何选择最适合患者的治疗方案仍然是一个关键问题。其次，对于那些对现有治疗产生耐药的患者，开发新的治疗策略是当务之急。此外，如何在治疗过程中有效管理患者的副作用，提高患者的生活质量，也是需要进一步研究的方向。

未来的研究需要进一步探索这些新兴疗法的最佳应用时机和组合方式，以实现对DLBCL的精准治疗。同时，随着对DLBCL生物学特征的深入了解，开发针对特定分子亚型的个性化治疗方案将成为可能。此外，随着治疗手段的不断丰富，如何优化治疗流程，提高治疗的可及性和经济性，也将成为未来研究的重要方向。总之，随着医学技术的不断进步，DLBCL的治疗前景将更加光明，患者的生存率和生活质量有望得到进一步提高。

参考文献

Bock A M, Epperla N. Therapeutic landscape of primary refractory and relapsed diffuse large B-cell lymphoma: Recent advances and emerging therapies[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2025, 18(1): 68.

责任编辑：mathilda
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