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自主原研，国际认可 | 替雷利珠单抗再下一城，欧盟鼻咽癌适应症正式获批

07月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

鼻咽癌（NPC）是起源于鼻咽部的头颈部肿瘤。由于其解剖位置深且早期症状不典型，多数患者确诊时已是中晚期^[1]。全球每年约有13.3万例新发NPC病例和8万例死亡病例，且其分布具有独特的地区性，主要在亚洲^[2]。NPC的5年总生存率约为63%，而晚期患者的生存率则降至49%^[3]。

替雷利珠单抗（商品名：百泽安/TEVIMBRA）是一款具有独特设计的人源化免疫球蛋白G4（IgG4）抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）单克隆抗体，能够以高亲和力和特异性与PD-1结合。该药此前已获欧盟委员会（EC）批准肺癌和胃肠道癌等相关适应症，品质受国际认可。近日，EC正式批准该药联合吉西他滨和顺铂用于不适合根治性手术或放疗的转移或复发性NPC成年患者的一线治疗，该适应症的获批将为全球肿瘤患者带来更多可能。

基于这一背景【肿瘤资讯】在此特别邀请中山大学肿瘤防治中心马骏院士基于此适应症的获批，解读其背后关键临床研究RATIONALE-309研究的结果及意义，并对替雷利珠单抗在NPC治疗中的应用前景，及免疫治疗的未来方向进行展望。

本期特邀专家——马骏院士

马骏院士

中山大学肿瘤防治中心

中国科学院院士
中山大学肿瘤防治中心常务副院长
专业领域：放射肿瘤学
科学贡献：
①提出了鼻咽癌临床分期国际新标准，指导了精准治疗
②提出了吉西他滨联合顺铂（GP）化疗可重塑抗肿瘤免疫新理论，制定了放化疗
联合PD-1增效治疗新策略
③制定了豁免同期化疗及缩小照射范围的新策略，显著改善患者生活质量
学术任职：
·国际鼻咽癌Gordon大会候任主席
·国务院学位委员会特种医学学科评议组召集人
·中山大学学术委员会主任委员
·美国 AJCC 鼻咽癌临床分期委员会核心成员，美国ASCO科学审查委员会成员
发表论文（最后通讯）：
·CA、NEJM、Lancet(3篇)、JAMA、BMJ(2篇) 顶级医学期刊8篇
·Nat Med、Cancer Cell(2篇)、Lancet Oncology(7篇)、 JCO（2篇)
科技奖励（第一完成人）：
·国家科技进步二等奖三项
·中国高等学校十大科技进展、中国科协生命科技十大进展、中国医学科学院中国医学重大进展共七项
·何梁何利科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢生命科学奖、全国首届创新争优奖奖状

革新之路，RATIONALE-309研究书写复发或转移性NPC一线治疗新标准

Q1.近日，EC正式批准替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂用于不适合根治性手术或放疗的转移或复发性NPC成年患者的一线治疗。这成为替雷利珠单抗在欧盟获批的又一项关键适应症。您能否结合关键临床研究RATIONALE-309研究，解读替雷利珠单抗为NPC一线治疗格局带来的改变？

马骏院士：本次，替雷利珠单抗NPC一线适应症获得欧盟批准，表示替雷利珠单抗在欧盟再次获得认可，这将是继胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者一线治疗、不可切除的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者一线治疗、既往接受过含铂化疗的ESCC患者二线治疗、联合化疗用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗，以及非小细胞肺癌（NSCLC）（包含一线、二线治疗共三项适应症）的多项适应症后，又一项新的关键适应症。欧盟的认可同样彰显了替雷利珠单抗的国际品质。作为国内自主研发的免疫检查点抑制剂，替雷利珠单抗已经在全球超过45个国家和地区获批上市，为全球超百万患者带来获益，成为国内自主创新药出海优秀代表^[4]。

本次替雷利珠单抗NPC一线适应症获批的关键临床研究是由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的RATIONALE-309研究，此前该研究已经多次亮相国际学术舞台，包括2021年欧洲免疫肿瘤学大会（ESMO IO）和2023年Cancer cell杂志等，研究报告的数据引起了全球NPC领域的广泛关注^[5-8]。

在这项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验中，替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂（GP）化疗一线治疗复发或转移性NPC，对比安慰剂联合GP化疗的对照组，显著改善了中位无进展生存期（PFS），疾病进展或死亡风险降低47%，同时，该研究也是截至目前同类研究中唯一具有PFS2数据的III期研究，显示了替雷利珠单抗联合化疗一线治疗优于替雷利珠单抗二线解救治疗，一线+二线疾病进展或死亡风险下降49%。

在我们最关注的总生存（OS）数据上面，替雷利珠单抗联合GP方案也表现出色，替雷利珠单抗组的中位OS达到了45.3个月，较对照组（经过two stage法矫正大量交叉用药的影响后）提高超过一年半（18.3个月），实现了长生存的获益。并且，取得“长生存”的优异疗效表现的同时，联合方案仍然保持可控的安全性，替雷利珠单抗组中≥3级免疫相关不良反应（irAE）的发生率仅为4.5%。总体安全性数据与此前报告的临床研究结果保持一致，未观察到新的安全性信号。

RATIONALE-309研究的诸多亮眼结果多次见刊，成功树立了我国复发或转移性NPC一线免疫治疗的新标杆。2022年6月，NMPA便已经批准替雷利珠单抗联合化疗用于复发或转移性NPC一线治疗，该适应症在不久后成功纳入医保目录，在CSCO、NCCN等权威国内外指南中，该方案也获得了推荐，在“指南+医保”的双重支持下，RATIONALE-309研究成功书写了复发或转移性NPC一线治疗新标准。随着该适应症成功走入欧盟，我们可以预见，将有更多海外患者有望从中获益，我们也期待替雷利珠单抗惠及更多全球患者。

全面布局，深耕细作，替雷利珠单抗治疗NPC前景广阔

Q2.除晚期一线治疗外，替雷利珠单抗在NPC中开展了全面布局，涵盖晚期二线治疗及局晚期治疗，其中包括由中山大学肿瘤防治中心牵头开展的BEACON研究。您怎样看待替雷利珠单抗在NPC中的应用前景？

马骏院士：目前看来，替雷利珠单抗在NPC治疗中的前景广阔，有望覆盖NPC治疗的多阶段：

针对NPC的二线治疗，此前RATIONALE-102研究中，替雷利珠单抗的二线治疗显示了一定的应用潜力^[9]，这项研究在包括NPC在内的多种实体瘤患者中探索了替雷利珠单抗单药治疗二线及以上患者的疗效与安全性。未来更进一步的探索值得期待。

针对局晚期NPC患者，替雷利珠单抗也同样具有巨大的应用前景。例如中山大学肿瘤防治中心麦海强教授团队开展的BEACON研究^[10]，这项多中心、随机、安慰剂对照、双盲、III期临床试验成功达到了首个主要终点，即CR率。通过在吉西他滨+顺铂的诱导化疗方案中加入替雷利珠单抗，CR率提升到了30.5%，显著高于单纯诱导化疗的16.7%，这将有利于后期放疗的优化开展，达到“增效减毒”，更好地保护器官功能，保障患者的生活质量。同时该免疫诱导方案保持了良好的耐受性。这一研究结果提示，替雷利珠单抗将在局晚期NPC患者治疗有巨大潜力。

替雷利珠单抗在NPC中全面布局，除在晚期一线、二线多点开花外，还积极探索在局晚期患者中的前移应用，未来在NPC的治疗中具有广阔的临床应用前景。

成果优异，期待NPC免疫治疗深入探索，迈向新高

Q3.免疫治疗已经在NPC领域取得了优异的成果，您认为NPC的免疫治疗目前还存在哪些尚未解决的问题和挑战？未来的探索方向有何趋势？

马骏院士：目前，尽管免疫联合治疗模式已经成为了复发或转移性NPC的一线标准治疗方案，但免疫治疗中的耐药现象，仍然是限制疗效持续性的关键瓶颈。如何深入了解免疫耐药机制，并制定相应的应对策略，是当下临床医生所面对的问题和挑战。

针对这一问题，未来的探索方向包括联合治疗方案与对治疗获益优势人群的探索。例如，可以探索免疫与抗血管生成药物、抗体偶联药物（ADC）、其他新兴化疗药物等系统性治疗药物的联合应用。当然，联合治疗的应用需要考虑多种治疗方案联合带来的安全性考验。

另一个方向则是精准筛选免疫治疗及其联合治疗的获益人群，生物标志物检测是理想的筛选方式，例如PD-L1表达、血浆EBV DNA、肿瘤突变负荷、全外显子组测序 (WES)等，综合精准检测手段，制定个体化治疗方案，同样是值得探索的方向。

总之，我们期待通过持续的创新与探索，将NPC的治疗推向更高水平，使NPC患者能够获得更佳预后。

参考文献

[1]Wei, X., et al. (2024) Nasopharyngeal cancer risk assessment by country or region worldwide from 1990 to 2019. BMC Public Health, 24, 1931. https://doi.org/10.1186/s12889-024-19228-9.
[2]Yang, Y., et al. (2023) Tislelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal cancer: A multicenter phase 3 trial (RATIONALE-309). Cancer Cell, 41(7): 1061–1072.
[3]American Cancer Society. Survival Rates for Nasopharyngeal Cancer. https://www.cancer.org/cancer/types/nasopharyngeal-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html.
[4]https://www.beigene.com.cn/pressreleases/.
[5]]Wenfeng Fang et al. 2024 ESMO Aisa.
[6]Yang Y, et al. Cancer Cell. 2023;41(6):1061-1072.e4.
[7]Yang Y, et al. Lancet Oncol. 2021;22(8):1162-1174.
[8]Mai HQ, et al. Nat Med. 2021;27(9):1536-1543.
[9]Shen L, Guo J, Zhang Q, et al. J Immunother Cancer. 2020;8（1）:e000437.
[10]Mai HQ, et al. 2024 ASCO. 6001.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-王俊澔