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沈建箴教授：泽布替尼领航新一代BTK抑制剂，CLL/SLL治疗进入精准时代

09月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种以成熟B细胞异常积聚为特征的血液系统恶性肿瘤。CLL通常以外周血淋巴细胞增多为主要表现，而SLL则表现为淋巴结或其他髓外组织受累，且淋巴细胞增多较少。一篇综述文章系统地评估了新一代BTK抑制剂——泽布替尼在CLL/SLL治疗中的临床价值，并结合临床试验结果和真实世界数据，探讨了泽布替尼的疗效、安全性及相较于其他治疗方案的优势，以期为CLL/SLL患者的治疗决策提供循证支持。【肿瘤资讯】特将该综述的内容整理如下，并邀请福建医科大学附属协和医院沈建箴教授针对论文内容进行点评。

对比优效、安全先行：泽布替尼引领CLL/SLL治疗新范式

近年来，随着对疾病生物学机制的深入认识以及新型治疗药物的不断涌现，CLL/SLL的治疗格局经历了显著变革。多种靶向治疗药物逐渐成为治疗核心，包括BTK抑制剂（如泽布替尼）、BCL-2抑制剂以及抗CD20单克隆抗体，这些药物可单独使用，也可联合应用。

泽布替尼的作用机制为不可逆性地与BTK酶中的特定位点结合，从而降低其酶活性。该药物能够阻断B细胞受体（BCR）激活后所触发的一系列下游信号通路，进而抑制B细胞的增殖与分化。与第一代BTK抑制剂相比，泽布替尼在设计上更具选择性，并在组织中的BTK抑制作用更充分，同时具有更优的口服生物利用度。在药代动力学方面，泽布替尼口服后迅速吸收，约在服药后2小时达到血药峰浓度，其消除半衰期根据不同给药方案在2至4小时之间。在药效学评估中，研究发现使用不同剂量的泽布替尼治疗后，患者的外周血单核细胞（PBMCs）及淋巴结组织中均可实现较高水平的BTK占据率。

ALPINE研究是新一代BTK抑制剂泽布替尼与一代BTK抑制剂伊布替尼头对头对比的全球III期临床研究。2023国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上披露的ALPINE研究亚组分析结果揭示^[1]，泽布替尼在中国CLL/SLL患者中的疗效更加卓越。中位随访25.3个月，经IRC评估，泽布替尼组较一代BTK抑制剂组在PFS方面显著改善，将疾病进展或死亡的风险降低76%（HR 0.24；95%CI 0.09～0.64；P=0.002）。此外，泽布替尼组和伊布替尼组18个月PFS率分别为88.9%和71.6%。

泽布替尼是首个在CLL领域的头对头研究中，相较于另一种BTK抑制剂（伊布替尼）在疗效和安全性方面均显示优效结果的BTK抑制剂。其高质量的数据以及简便的使用方式，使其有望在临床中得到广泛应用。此外，临床领域对于“限时治疗策略”的关注也日益增强。这一策略希望在实现深度缓解的同时，减少长期毒性和治疗负担。固定疗程的靶向药物联合方案有望带来深度且持久的反应，并创造无治疗间歇期。然而，其疗效与安全性仍需通过严谨的临床试验进一步验证。

目前，研究者们对泽布替尼联合维奈克拉的治疗前景寄予厚望，多个关于该联合方案的注册性临床研究正在稳步推进。其中，ZANU-VEN研究正在开展，旨在系统评估泽布替尼联合维奈克拉在CLL治疗中的疗效与安全性。此外，另一项名为BoVEN的Ⅱ期临床研究则进一步探索了泽布替尼、维奈克拉及奥妥珠单抗三药联合方案的临床潜力，为实现深度缓解和疾病长期控制提供新的治疗思路。该研究的初步结果令人鼓舞，在中位随访40个月后，96%的患者外周血和92%的患者骨髓中实现了微小残留病灶（MRD）阴性状态。该组合治疗的耐受性良好，且达到MRD阴性的患者，其MRD阴性持续时间达29.8个月^[2]。未来，众多有前景的免疫靶向联合方案正在不断涌现，值得我们持续关注与深入探索。

专家点评

沈建箴

二级教授、博导、医学博士

福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：本篇综述系统分析了泽布替尼在成人CLL/SLL治疗中的应用情况。现有数据显示，泽布替尼在该类患者中展现出显著的治疗效果，同时具备良好的安全性。尤其值得关注的是，与伊布替尼相比，泽布替尼在安全性方面具有优势，这对于需要长期治疗的患者而言尤为关键。此外，相关研究仍在持续推进，反映出BTK抑制剂治疗策略不断优化的趋势。总体来看，泽布替尼有望满足CLL/SLL治疗中尚未被满足的临床需求，其改善的安全性使得长期治疗或联合治疗在老年患者中更具可行性，为未来的临床实践提供了坚实基础。

参考文献

1. 17-ICML Poster#592.
2. Soumerai J, Dogan A, Seshan V, et al. Long-term follow-up of multicenter phase ii trial of zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax (BOVEN) in previously untreated patients with CLL/SLL. Hematol Oncol. 2023;41(S2):233–235. doi: 10.1002/hon.3163_153
3. Javidi-Sharifi, N., & Brown, J. R. (2024). Evaluating zanubrutinib for the treatment of adults with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Expert Review of Hematology, 17(6), 201-210.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静