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沈建箴教授：泽布替尼联合Zandelisib治疗R/R FL与MCL初显成效

08月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Zandelisib是一种在研的口服PI3Kδ抑制剂，在Ⅱ期研究中采用间歇性给药以减轻毒性反应，在复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者中取得了73%的客观缓解率（ORR）。泽布替尼是一种已获批的口服BTK抑制剂，在复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）患者中具有较高的ORR，且在与奥妥珠单抗联合治疗R/R FL时亦显示出良好疗效。Zandelisib联合泽布替尼被认为具有协同作用，并有望减少单药治疗耐药的发生。一项研究评估了PI3Kδ与BTK通路的双重抑制是否能在R/R FL或MCL患者中产生协同抗肿瘤效应。【肿瘤资讯】特将该研究的结果整理如下，并邀请福建医科大学附属协和医院沈建箴教授针对研究结果进行点评。

有效缓解，安全性可控：Zandelisib联合泽布替尼Ⅰ期研究揭示双靶潜力

本项Ⅰ期临床研究（NCT02914938）包括两个阶段：剂量探索阶段（纳入20例复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者）及适应证扩展阶段，分别纳入FL患者31例和MCL患者19例。推荐的Ⅱ期研究剂量为：Zandelisib 60 mg（每个28天周期的第1-7天服用）联合泽布替尼80 mg（每日两次持续服用）。主要研究终点为剂量限制性毒性（DLTs）及安全性/耐受性，次要终点包括研究者依据Lugano标准评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和药代动力学（PK）指标。

研究结果显示，Zandelisib联合泽布替尼在R/R FL和MCL患者中可实现较高的ORR，且安全性可控。在FL患者中，ORR为87%，完全缓解率（CRR）为33%；在MCL患者中，ORR为74%，CRR为47%。截至数据分析时，两组患者的中位DOR和PFS均尚未达到。估算1年PFS率为FL患者72.3%（95%CI：51.9–85.1），MCL患者为56.3%（95%CI：28.9–76.7）；中位随访时间分别为16.5个月和10.9个月。安全性方面，大多数不良事件为1或2级，与历史数据中各单药治疗相比，并未观察到毒性增强。仅有2例患者（占4%）因不良事件而中止治疗，停药率较低。

总体来看，Zandelisib联合泽布替尼治疗R/R B细胞恶性肿瘤具有良好的耐受性，且在FL与MCL患者中均表现出较高的缓解率，未观察到相较单药治疗更高的毒性风险。本研究结果支持PI3Kδ与BTK双重靶向治疗策略的可行性，并为该联合方案的后续研究奠定了基础。

专家点评

沈建箴

二级教授、博导、医学博士

福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：本项Ⅰ期研究探索了Zandelisib联合泽布替尼在R/R FL及MCL中的应用，显示出令人鼓舞的初步疗效和良好的安全性。两者在机制上具有互补优势：Zandelisib通过间歇性抑制PI3Kδ信号通路减少毒性，泽布替尼则以其更高选择性稳定抑制BTK信号传导，从而在控制疾病进展的同时降低不良反应的发生率。在FL患者中，ORR高达87%，CRR达到33%；而在MCL人群中，ORR也达到了74%，CRR为47%。尤其值得一提的是，两种淋巴瘤亚型中均尚未达到中位PFS和DOR，提示该方案可能具备较持久的治疗效果。此外，研究中大多数不良事件为1–2级，治疗耐受性良好，且仅有2例患者因不良反应中止治疗，显示出该联合方案在安全性方面具备可控性。

当前复发/难治性B细胞淋巴瘤治疗仍存在诸多挑战，尤其是在多线治疗失败后，患者往往缺乏高效、低毒的治疗选择。这项研究为临床实践提供了一种可行的新思路，即通过“路径联合”——同时靶向PI3Kδ与BTK通路来克服耐药、延长缓解时间，既保留了各自单药的治疗优势，又可能增强深度缓解的概率。

当然，当前研究仍处于I期阶段，样本量有限，随访时间相对较短，MRD阴性率和长期生存获益仍需进一步观察和验证。但不可否认，该研究为后续更大规模的临床试验打下了坚实基础，也为未来精准联合治疗B细胞淋巴瘤提供了重要参考。在靶向治疗日益精细化和多路径联动成为趋势的当下，这一策略的临床转化前景值得期待。

参考文献

Soumerai, J. D., et al. (2024). Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas. British journal of haematology, 204(5), 1762-1770.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静