间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）属于T细胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的2%~8%，无论间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性还是阳性，一线治疗后复发或难治的系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）患者均很快发生疾病进展，中位总生存期不足6个月，其中原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（PC-ALCL）罕见，约占皮肤原发性淋巴瘤的0.9%，目前尚无标准的治疗方案。我们报道1例接受林普利塞联合维布妥昔单抗（BV）治疗复发难治原发性皮肤ALK阴性ALCL患者，并复习文献。
病例资料
1.1 病史及入院检查
患者，男性，82岁。因双下肢反复结节伴破溃糜烂2年，加重1周，于2022年6月27日来我院就诊。患者既往史：吸烟、饮酒史30余年；肝囊肿30余年，未予特殊处理。右侧腹股沟疝气，10余年前外院行手术治疗，术后恢复良好。左耳后包块：3年多前发现，行手术治疗。高血压史2余年，未规律监测及治疗。颈椎间盘突出1年余，未行特殊治疗。肺大泡1年余，未予特殊处理。否认其他重大疾病史、遗传病史、传染病史及特殊疾病史。
2020年患者出现双下肢散在分布的实性结节，豌豆至蚕豆大小，部分结节破溃后有黄色脓性分泌物渗出，伴轻度瘙痒，无明显红肿，局部皮肤温度不高，无低热、咳嗽、咳痰、盗汗，于当地医院接受糖皮质激素治疗后，结节消退。2022年1月患者双下肢再次出现散在分布的结节，以右侧小腿为重，患者未重视，未正规就诊。2022年5月患者右小腿出现多发结节，未重视。
2022年6月12日患者右下肢屈侧结节逐渐糜烂、坏死，并形成深在性溃疡面，上覆黄白色脓苔（ 图1 ），伴有恶臭味，且自觉右小腿及右足肿胀明显，伴有疼痛不适，影响行走，为求进一步治疗，于2022年6月27日入我院急诊，后收入我科。查血常规示：白细胞计数3.33×10 9/L，血红蛋白120 g/L，血小板计数151×10 9/L。血生化示：乳酸脱氢酶511 U/L，肌酐52 μmol/L，尿酸128 μmol/L。EB病毒DNA检测：EB病毒阳性。一般细菌培养及鉴定（右小腿糜烂皮损处）：大肠埃希菌、金黄色葡糖糖球菌阳性。皮肤镜检查：真菌感染。
2022年7月2日甲状腺及颈部淋巴结彩色超声示结节性甲状腺肿，双侧颈部查见淋巴结。双涎腺及颈部淋巴结彩色超声示：左侧腮腺混合回声结节；混合瘤（？）其他（？）。体表及四肢浅表包块彩色超声示：双侧腹股沟见淋巴结，皮质增厚。腹部彩色超声示：肝囊肿，其他无异常。2022年7月12日胸部CT示：双肺少许间质性改变，双肺少许小结节、钙化灶，考虑慢性炎性，部分钙化；双肺上叶、左肺下叶小肺大疱；心包少许积液。2022年7月2日心电图：窦性心律，左房负荷过重，T波V5/V6低平。
2022年7月1日病理示：（皮肤组织溃疡处）慢性溃疡，真皮及皮下见大量、异型增生细胞浸润，细胞圆形，部分核扭曲，核分裂象易见，考虑恶性肿瘤，倾向淋巴造血系统肿瘤。2022年7月5日免疫组织化学染色结果：MPO、S100、CD20、CD79α、CD3、bcl-6、CD10、PD-1、P-CK、CD5、ALK-1、GRB均阴性，CD30弥漫阳性，CD56灶阳性，TIA-1散在阳性，bcl-2约80%阳性，c-myc约40%阳性，MUM1阳性，Ki-67阳性指数约90%。根据患者的病史、体征及辅助检查，参考2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南诊断为：原发性皮肤ALK阴性ALCL（CD30阳性），合并重症免疫缺陷；2型糖尿病；左上肢静脉血栓。
治疗经过
患者于2022年7月13日至2023年4月15日行一线化疗，方案为9个疗程BV+CHEP方案联合西达本胺，具体为：BV 100 mg第1天，环磷酰胺360 mg/m 2第1天，多柔比星脂质体20 mg/m 2第1天，依托泊苷50 mg/m 2第1天至第3天，泼尼松60 mg/m 2第1天至第5天，西达本胺20 mg每周2次。3个疗程治疗后包块明显干瘪，5~6个疗程治疗后腿部包块消除，症状消失，结节消除。
2022年10月患者出现伪膜性肠炎，予以万古霉素口服治疗，症状消失。2023年1月10日出现血性胸腔积液，流式细胞术检查血细胞阴性，予以闭式引流及3周莫西沙星抗感染治疗，胸腔积液消失。2023年1月10日胸部CT+三维成像示：双肺间质性改变增多。长周期使用BV，未发生严重周围神经病变，患者病情稳定。2023年5月18日开始BV+西达本胺维持治疗，具体为：BV 50 mg第1天，西达本胺20 mg每周2次（ 图2 ）。
2023年6月2日，患者出现无明显诱因双耳、双下肢反复渗液再次入院，请耳鼻喉科会诊，考虑疾病复发。于2023年6月17日开始应用林普利塞（80 mg，1次/d）+BV（100 mg第1天）治疗，并使用复方磺胺甲恶唑片预防卡氏肺孢子菌肺炎，1个疗程后考虑到患者年龄较大，林普利塞减量为60 mg，1次/d。2023年10月患者经3个疗程治疗后皮肤组织溃疡包块消失，患者病情稳定，双下肢皮肤光滑，无其他不适。
2024年2月18日患者左耳部跳痛，伴呕吐1次，自行服药效果不佳，头痛加重伴高热，遂再次入院。入院查体：神志恍惚，颈抗阳性，奥本海姆征（阳性/阴性）；血象正常，GM/G试验阴性，不除外β-内酰胺酶的革兰阴性菌感染，先后给予哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗。2024年2月25日行腰椎穿刺检查：白细胞计数14×10 6/L，蛋白浓度0.49 g/L，氯化物正常，二代测序结果为细环病毒阳性，脑脊液流式细胞术结果阴性，考虑病毒性脑炎。予以抗病毒治疗、静脉注射人免疫球蛋白，5 d后神志恢复正常。休息2个月后于2024年4月使用林普利塞60 mg，1次/d单药维持治疗，患者双下肢结节消退，症状消失。
讨论
ALCL是弥漫强表达CD30的外周T细胞淋巴瘤，其中原发性皮肤ALCL约占皮肤淋巴瘤的10%，多发生在老年人。病变表现为实体的皮肤或皮下紫红色结节，表面可发生溃疡，严重者以多肿瘤结节的形式侵犯周边区域或多部位、多中心发生肿瘤为特征。但ALCL一线治疗后除ALK阴性患者的5年生存率仅为30%~40%外，其余ALK阳性原发皮肤ALCL达65%~90%。
2023年CSCO对于初治ALCL阴性的Ⅰ级治疗推荐为BV联合CHEP方案，Herrera等报道了一项BV联合CHEP方案后序贯BV巩固治疗CD30阳性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者的安全性和有效性研究，共纳入48例初治患者，中位随访时间25个月，2年无进展生存（PFS）率为59%，总生存率为86%，提示对于大多数CD30阳性PTCL患者，BV联合CHEP方案（包括或不包括自体造血干细胞移植）加BV巩固治疗是安全有效的。本例患者一线治疗选择BV+CHEP方案联合西达苯胺治疗，后续予以BV+西达苯胺维持治疗。
有研究表明，无论ALK阴性还是阳性，一线治疗后复发或难治sALCL患者均很快发生疾病进展，中位总生存期不足6个月，且并无标准治疗方案。由于本例患者为左心房负荷过重的高龄患者，经历前期9个疗程化疗，且反复感染，已无法耐受化疗，复发后如何选择更佳的治疗方案成为当时亟需解决的难题。2023年CSCO指南中新增PI3K抑制剂（林普利塞）获得关于复发难治滤泡淋巴瘤（FL）的Ⅱ级治疗推荐和关于复发难治PTCL的Ⅲ级治疗推荐。综合以上，我们考虑加入小分子PI3Kδ抑制剂林普利塞进行治疗。
PI3K/AKT/mTOR信号通路在细胞的生长、增殖、存活、细胞周期进程中发挥着重要的作用。PI3Kδ作为PI3K的一个亚型，主要表达在血细胞谱系中，包括淋巴瘤在内的肿瘤细胞中发现了多种导致PI3K/AKT异常活化的变化。目前，以PI3Kδ为靶点的抑制剂已成为抗淋巴瘤研究领域的热点，已有多种PI3Kδ抑制剂被美国食品药品监督管理局批准用于淋巴瘤的治疗。
林普利塞与现有的其他PI3Kδ抑制剂的结构有所不同，提高了PI3Kδ的选择性，降低了因抑制其他亚基而易出现的高血糖、高血压及贫血等不良反应。前期临床前实验结果显示林普利塞具有双重抗肿瘤作用，一方面可通过下调PI3K/AKT信号通路而抑制肿瘤生长，另一方面可通过调节免疫微环境发挥作用。目前林普利塞在FL、外周T细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等多种T或B细胞淋巴瘤中均展示了良好的抗肿瘤活性，特别是在FL中显示了非常好的疗效。一项治疗复发难治PTCL的Ⅰ b期临床研究结果显示，入组的43例患者总缓解率达60.5%，中位PFS时间为10.3个月。
本例患者复发后我们采用林普利塞+BV方案治疗，考虑林普利塞易并发卡氏肺孢子菌肺炎，故采用复方磺胺甲恶唑预防。患者经3个疗程的治疗后皮肤组织溃疡包块消失，效果良好，再序贯林普利塞单药维持。患者在林普利塞使用期间未发生过肺部真菌感染，但在治疗中反复发生病毒性感染。根据本例患者的情况，建议此类患者加强病毒预防。
原发性皮肤ALK阴性ALCL发病率低，一线治疗后疗效佳，但复发后治疗策略的选择仍是目前亟需攻克的难题之一。我们采用新型小分子PI3Kδ抑制剂林普利塞联合BV对1例老年复发难治原发性皮肤ALK阴性ALCL患者进行治疗，取得了显著疗效，至2024年11月患者获得缓解满1年，单药维持治疗达6个月，但需注意支持治疗。未来仍需要扩大样本进行前瞻性随机对照研究，以进一步验证该方案的疗效和安全性，以期为复发难治原发性皮肤ALK阴性ALCL患者提供更优的治疗方案。
关于本文报道的这位复发难治原发性皮肤ALK阴性ALCL患者，在其复发后接受林普利塞联合维布妥昔单抗治疗的过程中，以下描述哪项是正确的？
A. 该联合方案是2023年CSCO指南推荐的用于此类患者的一线标准治疗方案。
B. 患者在接受该方案治疗后，出现了严重的卡氏肺孢子菌肺炎，导致治疗中断。
C. 该方案治疗效果显著，患者皮肤溃疡和包块消失，但治疗期间发生了病毒性脑炎。
D. 维布妥昔单抗（BV）导致患者出现了严重的、不可逆的周围神经病变。
上期《【寻根溯源】替莫唑胺治疗一例对高剂量甲氨蝶呤化疗和放疗耐药的原发性中枢神经系统淋巴瘤老年患者》正确答案为C
梁效功,苏静. 林普利塞联合维布妥昔单抗序贯林普利塞单药维持治疗复发难治原发性皮肤ALK阴性ALCL1例并文献复习[J]. 白血病·淋巴瘤,2025,34(06)：369-371.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20241119-00175
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