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深度解读：RANKL通路在MM骨保护治疗中的核心地位与价值

07月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是常见的血液系统恶性肿瘤之一，骨质破坏是其标志性特征。超过90%的MM患者存在溶骨性病变，约60%的患者在病程中会发生骨折，严重影响生活质量并增加病死率。近期发表于OncoTargets and Therapy的一篇综述，系统阐述了MM骨病的病理生理机制，并重点探讨了以核因子κB受体活化因子配体（RANKL）通路为核心的靶向治疗在预防骨相关事件（SREs）及治疗MM中的重要价值。【肿瘤资讯】特将该综述的主要内容整理如下，以飨读者。

打破“恶性循环”：靶向骨微环境能否成为MM治疗的下一个关键战场？

MM骨病的本质是骨重塑过程中成骨与破骨功能失衡的结果。在骨髓微环境（BMME）中，恶性浆细胞（MPC）通过分泌多种细胞因子，一方面通过Dkk-1、sFRP-2等因子抑制成骨细胞功能，阻碍骨形成；另一方面则通过分泌RANKL、MIP-1α、IL-6等破骨细胞激活因子，过度激活破骨细胞，导致骨吸收加剧，最终形成溶骨性病变。

在此过程中，RANKL扮演了关键介体的角色。MPC不仅自身能分泌RANKL，还能刺激骨髓基质细胞和成骨细胞增加其表达。RANKL与其受体RANK结合后，可激活下游信号通路，促进破骨细胞的形成、活化与生存。与此同时，MPC还能通过其表面的syndecan-1结合并内化降解RANKL的天然抑制剂——骨保护素（OPG），从而进一步打破RANKL/OPG系统的平衡，加剧骨质破坏。这种由MPC驱动的RANKL上调，进而促进破骨细胞活化，而活化的破骨细胞又会释放IL-6等促进MPC增殖和存活的因子，由此形成“肿瘤增殖-骨质破坏”的恶性循环。临床研究证实，血清中高水平的RANKL/OPG比值与更广泛的骨病和更短的生存期相关。

目前，双膦酸盐（BPs）是治疗MM骨病的主要药物之一，通过诱导破骨细胞凋亡、抑制骨吸收，显著延缓SREs的发生。代表性药物包括唑来膦酸（zoledronic acid, ZA）和帕米膦酸（pamidronate）。多项随机对照研究证实，BPs可显著降低SREs发生率，并可能通过免疫调节和直接抗MPC作用延长总生存期（OS）。然而，BPs的肾毒性、颌骨坏死（ONJ）等不良反应限制了其在肾功能不全患者中的使用。

地舒单抗是一种全人源抗RANKL单克隆抗体，通过阻断RANKL与RANK的结合，抑制破骨细胞形成与功能。与BPs不同，地舒单抗不依赖肾脏清除，适用于肾功能不全患者。在Raje等人主导的Ⅲ期临床试验中（n=1718），地舒单抗在预防SREs方面非劣于ZA（HR=0.98，P=0.01），且在无进展生存期（PFS）方面表现更优（46.1 vs 35.4个月，P=0.036）。此外，地舒单抗组肾毒性显著低于ZA组（10% vs 17%，P<0.001），提示其在肾功能受损患者中具有明显优势。尽管地舒单抗组低钙血症发生率略高（17% vs 12%），但多为1–2级，临床可控。ONJ发生率两组相当（4% vs 3%），未见显著差异。此外，多种现代抗骨髓瘤药物也被证实可间接调节RANKL通路，改善骨代谢。

蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米）通过抑制NF-κB信号通路，减少RANKL介导的破骨细胞分化；免疫调节剂（如来那度胺、泊马度胺）可下调RANKL表达，抑制破骨细胞生成；CD38单抗（如达雷妥尤单抗）通过阻断CD38阳性单核细胞与破骨前体细胞的相互作用，抑制骨吸收；自体干细胞移植（ASCT）可显著降低sRANKL/OPG比值，改善骨代谢；HDAC抑制剂（如帕比司他）通过下调c-Fos等转录因子，抑制RANKL诱导的破骨细胞形成。

地舒单抗作为RANKL抑制剂，在MM骨病治疗中展现出良好的疗效与安全性，其潜在的抗骨髓瘤作用（如PFS延长）也为未来联合治疗策略提供了理论依据。未来研究应进一步探索地舒单抗与新型免疫治疗（如BCMA靶向疗法、CAR-T细胞治疗）的联合应用潜力。

结论

综上所述，RANKL通路在MM骨病发生中起核心作用。地舒单抗作为靶向RANKL的单克隆抗体，在预防SREs、改善PFS及肾功能安全性方面均显示出显著优势，有望成为MM骨病治疗的新标准。随着对骨微环境与肿瘤相互作用机制的深入理解，靶向骨代谢的治疗策略将在MM综合治疗中发挥越来越重要的作用。

编者按

综述清晰地勾勒出MM骨病的“恶性循环”模型，即恶性浆细胞（MPC）通过失调BMME中的RANKL/OPG系统，过度激活破骨细胞，而破骨细胞的活化反过来又促进肿瘤细胞的生存与增殖。这种对病理生理机制的深刻阐述，帮助临床医生从根本上理解为何骨改良剂不仅是支持治疗，更是抗肿瘤治疗的重要组成部分。

综述详细对比了BPs和地舒单抗，其明确指出，尽管两者都能有效预防SREs，但地舒单抗在大型III期研究中显示出更优的PFS（46.1个月 vs 35.4个月）。这一发现极具临床指导意义，提示医生在选择骨保护治疗药物时，考量的或许不应仅仅是预防骨折，还应包括对疾病进展的潜在影响。

MM患者常伴有肾功能不全，这是临床治疗中的一大难题。综述明确强调了BPs的肾毒性风险及其在肾功能不全患者中的使用限制。与之形成鲜明对比的是，地舒单抗不经肾脏清除，其安全性显著相对更优，尤其是在基线肾功能受损的患者中优势更为突出。这为临床医生在面对伴有肾功能不全的MM患者时，提供了清晰、安全的优选方案。

另外，综述不仅比较疗效，还全面梳理了两种药物的安全性谱，其指出了BPs和地舒单抗共有的ONJ风险。这一警示对于指导临床长期管理至关重要。
该篇综述还探讨了蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）及抗CD38单抗等主流抗MM疗法本身对RANKL通路的抑制作用。这为临床医生提供了一个“一体化”的治疗视角，使其认识到在进行抗肿瘤治疗的同时，也在一定程度上干预了骨病微环境，有助于更全面地理解联合治疗的协同效应。

总结而言，该篇综述并非简单地罗列文献，而是通过对病理机制的深入剖析和对关键临床证据的提炼比较，为临床医生在MM患者骨骼管理方面提供了清晰的决策依据、明确的风险提示和前瞻性的治疗理念。研究强调了靶向RANKL通路的核心地位，并基于疗效与安全性的双重考量，有力地支持了地舒单抗在MM骨病管理，尤其是在肾功能不全患者中的重要临床价值。

参考文献

Parrondo R D, Sher T. Prevention of skeletal related events in multiple myeloma: Focus on the RANK-L pathway in the treatment of multiple myeloma[J]. OncoTargets and therapy, 2019: 8467-8478.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS