宫颈癌是女性最常见的生殖系统恶性肿瘤，2020 年全球新发病约 60.4 万例，死亡约 34.2 万例，其中，局晚期宫颈癌（IB3，IIA2，IIB-ⅣA期）（LACC）约占所有宫颈癌病例的37%，在我国占比更高[1-2]。近年来，随着肿瘤免疫学研究的不断深入，免疫治疗已成为最有前途的抗肿瘤策略。宫颈癌以手术及放化疗为主的传统治疗模式正在改变，NCCN 指南已将免疫治疗推荐为复发或转移性宫颈癌的一、二线治疗，随着学界探索的不断深入，LACC中免疫治疗相关进展不断刷新成绩。
天津医科大学肿瘤医院刘文欣主任医师团队主导的NATIC研究[1]开创性地评估了抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗方案，在初治IB3/IIA2期LACC患者中的疗效与安全性，并于近期公布了积极结果。
【肿瘤资讯】在此邀请刘文欣教授进行采访，立足NATIC研究，畅谈免疫治疗于LACC之未来。
本期特邀专家——刘文欣 教授
主任医师，肿瘤学博士，硕士生导师
中国抗癌协会卵巢癌专业委员会 委员
中国抗癌协会中西整合宫颈癌专业委员会 常务委员
中国医师协会机器人分会妇产科专业委员会 委员
中国医药教育协会妇科肿瘤医学教育委员会 常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）患教委员会 委员
中国人体健康科技促进会智慧医疗专业委员会委员
北京市癌症防治学会妇科肿瘤精准诊疗专业委员会 常务委员
天津市抗癌学会妇科肿瘤专业委员会 常务委员
天津市抗癌协会肿瘤微创外科专业委员会 委员
天津市医学会妇科内镜学专业委员会 委员
天津市医师协会精准医疗专业委员会 委员
天津医科大学肿瘤医院妇科肿瘤MDT专家
«国际肿瘤学杂志»«中华临床医师杂志»«机器人外科学杂志»编委
立足LACC未竟之需，替雷利珠单抗引领免疫治疗步入LACC新辅阶段
刘文欣教授：宫颈癌作为全球女性第四大常见恶性肿瘤[1]，同时也是我国女性生殖系统最常见的恶性肿瘤[2]。据2020年统计，全球宫颈癌新发病例数高达60.4万，死亡病例约34.2万[2]。其中，LACC（IB3，IIA2，IIB-ⅣA期）约占所有宫颈癌病例的37%，在我国占比更高。
当前，LACC的标准治疗方案通常为以顺铂为基础的同步放化疗（CCRT），然而，此方案对于LACC的长期预后并不理想：约 10% 的 LACC 患者仍会出现局部复发，30% 的患者在治疗后发生远处转移[1]，其5年总生存率仅为50%~60%[2]，提示现有治疗方案在改善长期预后方面存在显著局限性。对于其中FIGO 分期IB3/IIA2期（即可手术的）的LACC患者，国内目前多采取新辅助治疗联合手术及术后治疗的方式，但常规新辅助治疗方案的病理完全缓解率（pCR）仅为8.5%~26%[1]，这一数据远低于理想水平，凸显了对更有效治疗策略的迫切需求。
近年来，宫颈癌免疫治疗相关进展如火如荼，为患者带来了新的希望，高肿瘤突变负荷 (TMB)、微卫星不稳定 (MSI) 以及程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达等分子标志物为在宫颈癌中应用免疫疗法提供了强有力的生物学基础。作为免疫治疗的热肿瘤，免疫抑制剂在宫颈癌后线复发及一线复发的患者中都得到了广泛应用，联合CCRT治疗局晚期宫颈癌也取得了显著进展。然而，免疫联合新辅助化疗在治疗 LACC 中的证据仍然有限。截至NATIC研究开展前，仅发表了一项评估卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗在 LACC 中应用的 II 期 NACI 研究，该研究报告了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的毒性。
基于免疫治疗在LACC的治疗中展现出的显著潜力，为了探索其联合新辅助化疗在LACC中的临床价值。我们团队开展了NATIC研究，旨在创新性地评估替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗在IB3/IIA2期LACC患者中的疗效与安全性。替雷利珠单抗是一款具有独特设计的人源化免疫球蛋白G4（IgG4）抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）单克隆抗体，能够以高亲和力和特异性与PD-1结合。鉴于其具有前景的抗肿瘤作用，替雷利珠单抗已在中国获批用于多种实体瘤，尤其是高度微卫星不稳定型(MSI-H)肿瘤。
设计科学，立论严谨，NATIC研究启示
刘文欣教授：NATIC是一项前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究，研究采用Simon两阶段设计，计划纳入30例初治IB3/IIA2期LACC患者，完成3周期免疫新辅助治疗后接受根治性手术，主要研究终点是pCR率，ORR率和药物安全性为次要研究终点。研究主要采用以下关键技术方法来确保研究的严谨性和数据的可靠性：
其一，通过RECIST v1.1标准评估影像学反应；其二，所有入组患者都接受了根治性子宫切除术（C1型手术）并联合淋巴结清扫，以获取高质量、可靠的病理样本；其三，对患者的PD-L1表达水平（CPS评分）进行了检测；其四，基于NGS技术，对患者治疗前后的基因组和转录组进行了深入分析，包括血浆ctDNA和肿瘤组织样本的对比；最后，研究采用了多色免疫荧光分析肿瘤微环境(TME)特征。
NATIC研究自2022年11月启动患者招募，至2024年3月结束，我们共纳入了30例完成手术治疗的患者。这些患者的中位年龄为51.5岁，其中93.3%是鳞癌，63.3%的患者处于IIA2期，96.7%的患者PD-L1阳性（CPS≥1），基线中位肿瘤大小为4.6cm。
研究结果提示，主要终点pCR率达66.7%(20/30)，另有4例(13.3%)达到主要病理缓解(MPR)，合计OPR为80%。客观缓解率(ORR)达90%，其中56.7%为完全缓解(CR)。中位随访14.7个月时，18个月无病生存率(DFS)为90%。值得注意的是，影像学与病理评估一致性仅56.7%，7例影像学评估为PR的患者术后病理显示pCR。本研究的总生存期 (OS) 结果将在后续进行报告。
在安全性方面，所有患者出现治疗相关不良事件(TRAEs)，3级TRAEs发生率为26.7%，最常见为淋巴细胞减少和贫血。仅1例发生3级免疫相关不良事件(irAE，吉兰-巴雷综合征)。手术并发症发生率为13.3%，中位术中失血量为140mL。
NATIC 研究的结果无疑为免疫抑制剂应用于LACC的新辅助治疗领域注入了强大的信心。高达 66.7% 的 pCR 率和 80% 的 OPR 率有力地证明了替雷利珠单抗联合化疗在IB3/IIA2期LACC宫颈癌新辅助治疗中的显著优势。它意味着绝大多数患者在术前便能实现肿瘤的显著消退甚至完全缓解，这不仅可能提升手术的根治性，同时降低了患者术后辅助治疗的应用（包括同步放化疗、放疗和化疗），降低了患者的经济负担及术后辅助治疗带来的并发症，有望为LACC的治疗提供新的选择。安全性数据也支持该方案的可行性，不良反应可管理，未观察到新的或不可接受的安全性信号。NATIC 研究体现了免疫检查点抑制剂与化疗在新辅助治疗中的协同增效作用，其研究成果是宫颈癌治疗领域的一个重要突破，为 LACC 患者提供了潜在的新治疗策略，有望改变目前的临床实践。
未来，我们需要更大规模的多中心随机对照试验来进一步验证其长期生存获益，并与现有标准治疗进行比较。此外，探索更精准的疗效预测生物标志物，如 ctDNA 动态变化、PD-L1 表达水平及 TME 特征，将有助于实现个体化治疗。同时，关注不同亚组患者的疗效差异，进一步优化治疗方案（如治疗周期、药物组合），也是未来研究的重要方向。
展望未来，期待免疫治疗持续“精进”，推动LACC治愈水平提升
刘文欣教授：近年来，免疫治疗在LACC领域的应用是学术界一大关注焦点，其热点方向之一在于PD-1/L1抑制剂联合CCRT治疗。
此前，尽管CALLA研究未能达到主要终点，但KEYNOTE-A18研究的成功为LACC患者带来了新的希望。这项研究显示，帕博利珠单抗联合CCRT能显著改善高危LACC患者的PFS，且安全性可控，其于2024 ESMO更新公布的数据进一步证实了免疫治疗为LACC带来的从PFS获益到OS获益的“质变”。
基于KEYNOTE-A18研究的积极数据，2024年初美国FDA已批准帕博利珠单抗联合放化疗用于FIGO（2014）III-IVA期宫颈癌患者的初始治疗，这是近几十年来局部晚期宫颈癌治疗领域获批的首个新疗法。
我们团队所开展的NATIC研究主要关注LACC中相对早期（IB3/IIA2期）的患者，这类患者通常仍具有接受手术治疗的希望。目前，我们仅发表了涉及30例患者的初步研究数据。NATIC研究的病例拓展工作正在积极推进，我们正持续招募患者，并计划将IIIC1/IIIC2期患者纳入研究。我们殷切期望替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗方案能为这些患者带来显著的临床优势。同时，我们期待随着更多患者的入组和更长的随访时间，能获取更全面、更深入的生存数据，从而明确患者的长期生存获益。
值得关注的是，除NATIC研究外，我国其他专家团队也在LACC新辅助化疗领域开展了类似且富有前景的探索。据我所知，国内同行们在PD-1单抗、PD-L1单抗联合化疗应用于宫颈癌新辅助治疗方面进行了大量尝试，取得了良好的初步效果，甚至有团队已开始尝试双特异性抗体药物。我个人非常期待，未来研究者们能够整合这些II期临床试验的数据。通过通力协作，共同推动这些药物研究成果向临床转化，革新现有实践，或促使相关LACC指南的修订，最终为更多患者带来切实的生存获益。
总之，NATIC研究的开展，在我看来是起到了“抛砖引玉”的作用，我们希望国内外更多同行在该领域进行更深入的研究。探索免疫治疗在新辅助化疗阶段的最佳应用策略——包括优化疗程设计、精准选择患者、制定维持治疗方案，以及准确预测患者预后。我们不仅期待NATIC研究能深入探索免疫治疗在新辅助阶段的最佳用药策略和患者选择标准，还将积极推动免疫治疗与其他新兴疗法的联合应用，以期为LACC患者开发出更高效、更安全的治疗方案，最终实现治愈更多患者的宏伟目标。
[1] Sheng J, Luo H, Liu X, Liu C, Zhou W, Zhao Y, Liu R, Li D, Xu C, Yang B, Liu Y, Fu X, Bao L, Wang K, Hao J, Liu W. Tislelizumab (anti-PD-1) plus chemotherapy as neoadjuvant therapy for patients with stage IB3/IIA2 cervical cancer (NATIC): a prospective, single-arm, phase II study. Signal Transduct Target Ther. 2025 Jul 4;10(1):215.doi: 10.1038/s41392-025-02294-9. PMID: 40615377; PMCID: PMC12227751.
[2] 刘春艳, 刘文欣. 免疫治疗在局部晚期宫颈癌中的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(24): 1280-1283.
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