神经内分泌肿瘤因其独特的生物学行为和临床表现，往往给临床诊断和治疗带来挑战，同时也对医生的诊疗决策提出了更高要求。本文分享一例复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授多学科团队诊治的肺神经内分泌肿瘤合并类癌综合征病例，详细介绍了病例诊疗过程，并探讨神经内分泌肿瘤合并类癌综合征的诊疗要点，剖析治疗过程中的经验与教训，强调了神经内分泌肿瘤多学科管理的重要性，旨在为临床医生提供参考。
病例介绍
初期诊疗经过：
患者于2018年7月因腰椎间盘突出在外院就诊时，增强CT提示肝脏多发占位（大者5*5cm），当时未立即开始诊疗。直到2018年10月，患者于我院其他科室就诊，当时患者存在颜面部潮红及腹泻症状。18F-FDG-PET/CT提示，右下肺形态不规则低密度占位，FDG代谢略高；肝脏多发低密度灶，未见FDG代谢增高。肝脏病灶穿刺活检病理提示为神经内分泌肿瘤（NET）G1级，Ki-67（+1%）。2019年1月，患者接受99mTc-TOC-SPECT扫描，提示右肺下叶背段肿块伴周围结节，局部放射性摄取增高，考虑NET可能；肝脏多发转移，双侧第4肋及脊柱多个椎体转移，部分放射性摄取增高。随后开始接受长效奥曲肽20mg每4周一次治疗。
2019年12月，复查增强CT提示，较2019年5月，患者肝内多发转移瘤，部分较前稍大，余病灶同前相仿；疗效评估为疾病进展（PD）。随后患者继续接受长效奥曲肽治疗，并联合一次经动脉化疗栓塞术（TACE）。2020年4月，患者自行停用长效奥曲肽，并在当地医院接受中药治疗。
2020年6月，复查增强CT提示疾病稳定（SD）。2020年12月，患者再次行肝脏病灶穿刺活检，病理结果为NET，G2级，Ki-67（3%+）。2021年4月复查增强CT提示SD，2022年2月增强CT提示PD。2022年5月，患者在当地医院接受依维莫司（5mg/日）治疗，但半月后因出现严重的口腔溃疡、发热、腹泻、低血钾、血糖升高、心动过速等不良反应而停药。2022年6月，患者在当地医院接受安罗替尼联合派安普利单抗治疗3周期后，患者自觉无明显改善，在未进行系统疗效评估的情况下自行停药。
转入我院神经内分泌肿瘤专科治疗：
2022年10月，患者转至我院神经内分泌肿瘤专科就诊。PET/CT双扫描提示：1.右肺下叶占位，局部FDG代谢仍略高，仍具肿瘤活性，部分病灶SSTR高表达，伴阻塞性肺炎；2.肝多发转移部分较前增大，FDG代谢增高，部分病灶SSTR高表达；3.新见全身多发骨转移，部分病灶SSTR高表达。
增强CT提示，右肺下叶MT伴阻塞性肺炎可能，纵隔淋巴结肿大；肝内多发转移瘤；多发骨M（双侧肋骨、胸骨、部分胸腰骶椎、部分肋骨及双侧髂骨）。肝脏普美显MRI提示，肝内多发转移瘤，部分病灶伴出血可能。
尿5-HIAA 29.8mg/gCr (N：0-14 mg/gCr)，垂体激素、ACTH、PTH及电解质均正常。胚系基因检测：未见明确致病胚系基因突变。
超声心动图：轻度主动脉瓣及三尖瓣反流，EF 61%。
基于检查结果，诊断患者合并类癌综合征。治疗方案调整为：兰瑞肽120mg每4周一次，同时联合肝脏经动脉栓塞（TAE）治疗5次。2023年5月复查增强CT+肝脏普美显MRI提示肿瘤达到部分缓解（PR），患者潮红、腹泻症状也明显改善。患者继续兰瑞肽120mg每4周一次维持治疗。2023年9月，患者因经济原因，将兰瑞肽更换为长效奥曲肽30mg每4周一次。疗效评估为SD。
疾病进展及后续治疗：
2024年6月，复查增强CT+肝脏普美显MRI提示PD。患者因经济原因，自行在当地医院选用国产长效奥曲肽50mg每4周一次治疗。
2024年9月，复查增强CT+肝脏普美显MRI提示肝脏病灶部分较前增大，疗效评估为PD。随后调整方案为国产长效奥曲肽30mg每2周一次，并联合TAE 1次。
2024年10月，复查增强CT提示SD。PET双扫提示，与2022年10月相比，右下肺NET，两肺多发转移，左侧胸膜转移，纵隔及肝门部淋巴结转移，肝两叶弥漫性转移，全身广泛成骨性骨转移，腹膜广泛转移，胰头转移，较前明显进展，SSTR高表达，SSTR-RADS 5。
肝穿刺活检，病理结果提示，相当于NET，G2级，首先考虑为转移性；Ki-67（+8%）。
患者因自身经济原因无法长期承受生长抑素类似物（SSA）治疗，随后入组我院开展的肽受体放射性核素治疗（PRRT）临床试验。
2024年12月至2025年4月，患者入组PRRT临床试验，并分别于2024年12月、2025年2月和2025年4月完成了3次PRRT治疗。前两次治疗后的疗效评估为SD。目前仍在随访中。
多学科团队（MDT）讨论
李媛教授：这个病人的病程较长，我们观察了三次肝脏活检的病理结果。2018年的首次活检显示为分化好的低级别肿瘤，Ki-67指数仅为1%。两年后的2020年，在肝脏同一病灶再次穿刺，Ki-67已增高至3%。到了2024年，Ki-67进一步增高至8%。这体现了神经内分泌肿瘤即便在分化好的情况下也存在时空异质性，随着疾病进展，其级别可能会升高。该患者的病理从G1级进展到了G2级，相当于从一个典型的类癌变成了一个不典型的类癌。从现在的角度看，当时做的免疫组化可能不够全面，如果能加上器官特异性的转录因子检测，会更全面。
徐俊彦教授：2018年FDG-PET/CT提示当时患者右肺病灶及肝内转移灶均为FDG低代谢，这与病理提示的低Ki-67指数、低级别肿瘤的特性是相符的。
99mTc-TOC-SPECT是用SPECT进行的显像，其分辨率低于现在的PET/CT，对1cm以下病灶的检出率较低。当时图像显示肺内病灶的生长抑素受体摄取较高，但肝脏本底分布不均，很难判断肝转移灶是否也同样表达受体。这也是为什么现在PET/CT取代SPECT成为SSTR表达评估金标准的原因。
2022年PET/CT双扫描提示，患者右下肺原发灶和肝内多发转移灶的SSTR表达都比较好，但存在瘤间异质性，骨转移灶的SSTR表达没有肝和原发灶那么高。所有病灶的FDG代谢仍然是低的，提示肿瘤级别相对较低。
2024年和2022年PET/CT对比，从MIP图像上可以直观看到，2024年患者的肝内转移灶和全身广泛的骨转移灶都比2022年有明显进展。2024年的扫描确认了原发灶、肝、淋巴结及骨转移灶均为SSTR强阳性表达，符合入组PRRT临床试验的要求。
患者接受第一次PRRT治疗后，右下肺原发灶和肝脏转移灶的Lu177核素沉积情况较好，摄取度高。但第二次和第三次治疗后的显像摄取则没有第一次高，这是否会影响疗效，还需要结合传统影像学进一步随访观察。
汤伟教授：兰瑞肽+TAE治疗前后（2022年10月 vs 2023年5月），对比一目了然，经过几次TAE联合兰瑞肽治疗后，肝脏肿瘤负荷出现明显退缩，右下肺的原发灶变化不大，整体疗效评估为PR。
在2023年5月至2024年6月SSA维持治疗期间，从2023年5月到2024年1月，肝脏病灶基本是SD状态，2024年6月评估为PD，是因为肝左叶出现了一些新发病灶，且部分原有小病灶明显增大。
在2024年6月至2024年12月SSA增量+TAE治疗期间，与2024年6月相比，2024年9月影像显示肿瘤有稍微增大的改变，为进展的SD状态。2024年12月，行TAE治疗1次后，CT可见肝脏病灶明显缩小，为缩小的SD状态。
PRRT治疗2次后CT显示原发灶和纵隔淋巴结基本稳定。磁共振显示，肝脏一些囊性病灶变化不大，部分实性病灶似乎略有缩小，但整体变化不明显，是SD状态。
宋丽杰教授：这是一个非常典型的功能性神经内分泌肿瘤病例。对于这类Ki-67指数较低的功能性肿瘤，治疗上既要减少激素分泌，又要减轻肿瘤负荷。在介入治疗方面，对于这种血供丰富、Ki-67低的肿瘤，TAE往往是有效的，TAE联合SSA类药物能达到很好的效果，但加入化疗药的TACE则并没有显示出更佳疗效。此外，这个病例也再次证明，免疫治疗在这类惰性神经内分泌肿瘤中疗效不佳，我们不能把治疗其它常见癌种的经验套用在神经内分泌肿瘤上。这个病例全程贯穿了通过介入减轻肿瘤负荷，并娴熟运用SSA类药物的治疗策略，包括剂量的调整和不同药物的转换，都取得了很好的症状控制效果。最后患者用上了最新的PRRT核素治疗，其疗效和疾病控制率通常优于药物治疗，患者也从中获益。
陈洁教授总结
该病例凸显了部分肿瘤科专家在不熟悉神经内分泌肿瘤时，易套用治疗“癌”的理念和方式，导致治疗策略上的偏差。神经内分泌肿瘤作为一种相对少见的肿瘤类型，具有其独特的生物学行为和临床特点。因此，在治疗过程中，我们不能简单地将治疗其他常见肿瘤的经验套用到神经内分泌肿瘤上，而应根据患者的具体情况，制定治疗策略。
本次探讨的是肺神经内分泌肿瘤中的功能性病例，最常见的就是类癌综合征。该患者从2018年发病起就出现明显的潮红、腹泻症状，但在长达四年的诊疗过程中，其类癌综合征症状被忽略。这提醒我们，对于神经内分泌肿瘤患者，一定要详细追问功能性症状相关病史，否则极易出现漏诊。如果长期未得到妥善处理，类癌综合征可能引发致命的类癌危象和严重的心脏损害。
对于伴有类癌综合征的神经内分泌肿瘤，治疗需兼顾抗激素和抗肿瘤增殖。患者长时间使用生长抑素类似物，包括奥曲肽和兰瑞肽，以及后续的增量治疗，总的无进展生存期（PFS）达到了26个月。这说明生长抑素类似物虽然是基础药物，但如果能合理使用，包括剂量调整、与其他疗法（如介入）联合，能取得非常好的效果，其PFS甚至不亚于PRRT在肺NET中约20个月的数据。
值得庆幸的是，该患者在2024年参加了我院针对非胃肠胰神经内分泌肿瘤的PRRT临床试验，目前肿瘤稳定，症状得到有效缓解。后续仍有化疗、靶向治疗等多种治疗手段可供选择。从2018年发病至今，该病例体现了类癌和不典型类癌的管理特征，即需要在很长的一段时间里，对患者进行细致的观察和治疗。也再次强调了MDT在神经内分泌肿瘤管理中的重要性。通过跨学科合作，我们可以为患者提供个性化的治疗方案，确保他们在整个病程中得到最适合自己的治疗。此外，该病例也提醒我们，对于复杂和难治性病例，持续的临床试验和创新治疗策略的探索至关重要，相信随着医疗技术的不断进步和临床经验的积累，越来越多的神经内分泌肿瘤患者将获得更好的治疗效果和生活质量。
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