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【寻根溯源】替莫唑胺治疗一例对高剂量甲氨蝶呤化疗和放疗耐药的原发性中枢神经系统淋巴瘤老年患者

07月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的颅内恶性肿瘤，占所有脑肿瘤的比例不到5%。该病多发于老年人，具有弥漫性生长的特点，预后较差。近年来，尽管高剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗以及放疗等综合治疗手段在一定程度上能够控制病情，但仍有部分患者在接受这些标准治疗后出现复发或疾病进展。对于这些患者，后续治疗的选择较为有限。替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）作为一种口服化疗药物，因其能够穿透血脑屏障且副作用相对较小，被认为可能是一种有效的挽救治疗方案。本文通过报道一例老年PCNSL患者在接受标准治疗失败后，经替莫唑胺治疗获得显著疗效的病例，探讨替莫唑胺在PCNSL治疗中的潜在价值。

患者介绍：72岁男性的异常症状与检查结果

患者为一名72岁男性，因头痛和记忆力减退两周就诊。患者既往有高血压、高脂血症以及无症状的颈内动脉狭窄病史，长期服用钙通道阻滞剂、他汀类药物及抗血小板药物（氯吡格雷 75mg/日）。此外，患者有吸烟（每日7支）和饮酒（每日3杯威士忌及350mL啤酒）习惯。

入院时，患者轻度认知功能障碍（简易精神状态检查量表评分21分），但未出现低颅神经麻痹、肢体运动或感觉障碍、共济失调或步态异常等体征。头颅磁共振成像（MRI）显示右侧额叶有一边界清晰的占位性病变（位于右侧中额回，直径 26mm；左侧直回直径 5mm），周围伴有水肿改变。弥散加权成像（DWI）显示病变呈高信号，周围为低信号区域；液体衰减反转恢复成像（FLAIR）显示病变呈低信号，周围为高信号区域；钆剂增强MRI显示病变呈环形强化。正电子发射断层扫描（PET）显示病变处甲硫氨酸和5-氟脱氧葡萄糖（数据未显示）摄取增加（图1）。血清检测显示白细胞介素-2受体（IL-2R）水平升高。

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图1.初次治疗时的头颅磁共振成像（A-C）及甲硫氨酸正电子发射断层扫描（D）结果。右侧额叶可见边界清晰的占位性病变。（A）弥散加权成像显示病变呈高信号，周围为低信号区域。（B）液体衰减反转恢复成像显示病变呈低信号，周围为高信号区域。（C）T1 加权成像显示病变呈环形强化。（D）甲硫氨酸在病变处积聚。

治疗经过：从标准方案失效到替莫唑胺带来转机

在全身麻醉下，通过导航引导的硬性内镜视野对右侧病变进行活检。病理检查显示病变呈乳白色、凝胶状，免疫组化结果显示CD20、bcl2阳性，而CD10、CD3、CD5、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）阴性，最终确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。患者接受了6个周期的高剂量甲氨蝶呤为基础的化疗（甲氨蝶呤 3.5g/m²、丙卡巴肼 150mg/日、长春碱 2mg），以及3个周期的高剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗化疗。此外，患者还接受了针对右侧额叶病变的立体定向放疗（SRT），剂量为 20Gy，分2次照射。然而，治疗后病变及周围水肿并未缩小（部分缓解：PR），右侧额叶水肿加重并出现中线移位（图2）。同时，患者还出现了左侧偏瘫和精神症状（不安和冒险行为），这使得继续在医院接受静脉输液治疗变得困难。
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图2. 高剂量甲氨蝶呤化疗及局部放疗后的头颅MRI（A-C）显示右侧额叶出现广泛的水肿改变，并伴有中线移位。（A）弥散加权成像。（B）液体衰减反转恢复成像。（C）钆剂增强T1加权成像。（D）正电子发射断层扫描下的甲硫氨酸摄取图像。

在与患者家属充分沟通并获得其同意后，患者开始接受替莫唑胺（150mg/m²，连续5天，随后休息23天）的门诊治疗，共进行了29个周期。经过29个月的替莫唑胺治疗后，化疗停止，患者至今未出现复发。头颅MRI显示病变及周围水肿明显减小，右侧额叶中线移位消失（图3）。
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图3.继续替莫唑胺化疗后的头颅磁共振成像显示核心病灶及周围水肿区域均有所缩小。（A）弥散加权成像。（B）液体衰减反转恢复成像。右侧额叶的中线移位消失。

寻根溯源：替莫唑胺发挥疗效的深层机制与优势

替莫唑胺是一种水溶性咪唑四嗪类化合物，具有良好的抗肿瘤特性。它是一种口服生物可利用的烷化剂，能够穿透血脑屏障，这主要归功于其脂溶性。替莫唑胺通过在DNA或RNA上添加甲基基团（烷化）来发挥作用，从而在DNA复制过程中导致胸腺嘧啶取代胞嘧啶，形成不匹配的碱基对。替莫唑胺转移的甲基基团可以通过O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）被移除。

尽管替莫唑胺具有高度的抗肿瘤活性，但其口服给药的不良事件通常较轻，且与甲氨蝶呤不同，它不会对肾脏造成严重损伤，从而可以持续进行抗癌治疗而不因副作用而中断。尽管缺乏大量的病例系列报告，一些个案报告证实了替莫唑胺为基础的化疗的有效性。本例患者的成功治疗表明，对于那些对甲氨蝶呤为基础的化疗无反应的PCNSL患者，单独使用替莫唑胺可能有效。

替莫唑胺口服给药的优势在于无需住院，可在门诊持续进行治疗。此外，与甲氨蝶呤或其他抗癌药物相比，替莫唑胺的副作用较少。对于老年患者和肾功能不全的患者，甲氨蝶呤为基础的化疗实施和疗效往往受限，而替莫唑胺可能是一种更合适的选择。本例患者的成功治疗提示，替莫唑胺为基础的化疗可以作为甲氨蝶呤化疗失败后的挽救治疗方案。

总结

本例报道了一位老年PCNSL患者在接受标准化疗和放疗失败后，通过口服替莫唑胺治疗获得显著疗效的病例。替莫唑胺治疗具有侵入性小、可在门诊进行、副作用较少等优点，并为患者提供了足够的治疗效果。未来对于类似病例，应考虑将替莫唑胺作为治疗选择之一。此外，本例患者接受替莫唑胺治疗超过两年，未出现严重不良事件，且肿瘤得到了有效控制，这进一步证明了替莫唑胺在PCNSL治疗中的潜在价值。然而，为了提供更充分的医学证据，仍需要更多的病例积累和与其他治疗方法的比较研究。

尽管本例患者接受替莫唑胺治疗取得了良好的效果，但目前替莫唑胺在PCNSL治疗中的应用仍面临一些挑战。首先，替莫唑胺与甲氨蝶呤联合化疗的疗效尚未得到充分证实，需要进一步的临床研究来探索两者联合的最佳方案。其次，对于老年患者和肾功能不全的患者，如何优化替莫唑胺的剂量和治疗周期，以提高治疗效果并减少副作用，仍需进一步研究。此外，随着对PCNSL发病机制的深入了解，未来可能会出现新的靶向治疗药物和免疫治疗方案，这些新的治疗方法与替莫唑胺的联合应用也可能为PCNSL患者带来更多的治疗选择。

考一考你

根据本文报道的病例，以下关于替莫唑胺治疗PCNSL的描述，正确的是：

A. 替莫唑胺无法穿透血脑屏障，因此不适合治疗中枢神经系统肿瘤
B. 该病例中患者接受替莫唑胺治疗后出现了严重的肾脏损伤
C. 替莫唑胺口服给药，可在门诊进行，适合无法耐受住院静脉化疗的患者
D. 替莫唑胺在 PCNSL 治疗中已被广泛证实与甲氨蝶呤联合使用疗效更佳

上一期《【寻根溯源】揭开“隐形杀手”的面纱，解析细胞毒治疗后髓系肿瘤的治疗挑战与警示》的答案为B。

参考文献

Tempaku A. Temozolomide regulates primary central nerve system lymphoma, being resistant to high dose methotrexate-based chemotherapy and radiation[J].

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda