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钱文斌教授：MCL治疗的思辨与抉择——深度剖析BTKi时代的风险分层与个体化治疗路径

07月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤亚型之一，其临床表现及病程具有高度异质性。尽管传统的化学免疫疗法联合自体造血干细胞移植（ASCT）改善了部分患者的预后，但仍有相当比例的患者因无法耐受或治疗后复发而面临困境。布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世，凭借其在多种B细胞恶性肿瘤中的卓越疗效及优于传统化免疗法的安全性，深刻改变了以MCL为代表的B细胞淋巴瘤的治疗格局。其中，新一代BTKi泽布替尼因其优化的分子结构，展现出更高的BTK靶点亲和力与选择性，从而降低了脱靶效应，这不仅转化为更优的临床疗效，也显著改善了药物的长期耐受性，使其成为MCL患者兼具“强循证，长守护”特性的优选治疗方案。正是基于其充分的循证医学证据，泽布替尼已于2020年6月在中国获批，用于治疗复发/难治性MCL患者。

为进一步阐明MCL的治疗要点，【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授，就此进行深度讲解与经验分享。

专家简历

钱文斌

教授、主任医师、博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任，兼生物治疗中心主任
科技创新2030国家重大项目首席科学家
中华医学会血液学分会委员
CSCO淋巴瘤专家委员会常委
中国医师协会血液科医师分会委员
中国抗癌协会肿瘤血液病学/血液肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
浙江省医学会血液学分会主任委员
以第一/通讯作者在Nature Cancer, Cell Discovery, eClinical Medicine, Clin Cancer Res, Leukemia (2), Haematologica (2), Blood Cancer Journal, Cancer Commun (2), J Hematol & Oncol (2), Signal Transduction and Target Therapy, Cell Mol Immunol, JITC和Lancet Hematology等国际知名刊物发表论文90余篇
【CAR T细胞治疗NHL毒副作用临床管理指导原则】、【CAR-T细胞治疗淋巴瘤MDT全程管理专家共识】，清华大学出版社，2021年；共同主编
【CAR-T细胞免疫治疗学】，人民卫生出版社，2021年；副主编
【肿瘤生物细胞治疗病例精解】，上海科技文献出版社，2024年；副主编
主持科技创新2030国家重大项目、国家自然基金重点项目、原创探索项目各一项、面上项目5项和浙江省重点研发计划等
作为负责人或主要成员获得国家科技进步二等奖2项、省科技进步1、2等奖近10项

钱文斌主任门诊时间安排：
周二上午滨江院区门诊

重塑格局：含BTKi方案如何挑战MCL移植“金标准”

钱文斌教授：MCL作为一种目前仍无法治愈的淋巴系统恶性肿瘤，ASCT长期以来被视为年轻、初治患者在一线化疗获得完全缓解后的标准巩固治疗手段。然而，近期以TRIANGLE研究为代表的临床试验结果，正深刻重塑这一治疗格局，并对ASCT在MCL治疗中的“金标准”地位提出了挑战。

该研究证实，对于年轻的初治MCL患者，治疗方案中包含BTKi可显著提升疗效，无论是否进行移植，患者的无失败生存（FFS）率和总生存（OS）率均显著提高。此外，在接受BTKi治疗的患者中，接受移植的患者和未接受移植的患者FFS率和OS率无显著性差异。这意味着ASCT或可被此方案替代，并且在保证疗效的同时，显著提升了治疗的安全性与便捷性，减轻了MCL患者的经济负担，并因无需住院、能够更快回归正常生活与工作而极大优化了生活质量，是一种“减毒增效”的治疗模式^[1]。

在MCL未来的治疗中，并非简单地以BTKi完全取代ASCT，而是引领MCL治疗进入一个由微小残留病（MRD）驱动的、更为精准的个体化分层新时代。未来的临床决策核心，将从“是否进行移植”的二元对立，转变为“哪类患者能从移植中最大化获益”的精准筛选。对于在一线含BTKi方案治疗后，能够获得深度、持续MRD阴性缓解的MCL患者极有可能成为豁免ASCT、直接进入BTKi维持治疗的优势人群。反之，对于MRD清除不理想或早期转阳的高危患者，ASCT可能仍是其获得长期、深度缓解所必需的强化巩固手段。

综上所述，以TRIANGLE研究为代表的含BTKi方案的成功，并未宣告ASCT在MCL治疗中作用的终结，而是终结了其作为年轻患者一线标准巩固治疗的“唯一”和“普适”地位。这标志着临床医生为年轻MCL患者制定个体化、风险分层治疗策略的能力，已经迈上了一个全新的台阶。

量体裁衣：如何在疗效、安全与耐受性间为老年MCL患者寻求最优解？

钱文斌教授：对于老年MCL患者而言，由于其高龄、生理机能相对较差，并常伴有心血管疾病等多种合并症，因此往往无法耐受标准的强化化疗。在此背景下，以BTKi为基石的“无化疗”方案，为这类患者的治疗带来了重要突破。

基于我个人的实践经验，为老年MCL患者制定治疗决策时，需进行多维度综合评估，不仅要考量年龄、体能状况（ECOG评分）及合并症，还应结合老年综合评估（CGA）及合并症指数（如CIRS-G）等工具，以全面判断其对不同强度治疗的耐受能力。此外，药物间的相互作用（特别是与心血管药物之间）、患者的肝肾功能状况，以及肿瘤负荷、疾病侵袭性程度（如Ki-67增殖指数）和分子分型（如TP53突变）等因素，均是实现精准用药、最大化疗效并降低毒性风险的关键考量。

特别是对于预后不良的高危老年MCL患者，例如伴有TP53突变或高Ki-67指数者，其对传统化学免疫疗法的反应通常较差。此时，新型BTKi单药或联合治疗便成为一种理想的治疗选择。其中，BTKi与BCL-2抑制剂的联合，是极具前景的协同治疗策略之一。

BOVen研究探索了新一代BTKi泽布替尼联合BCL-2抑制剂及CD20单抗“无化疗”方案用于老年MCL患者的一线治疗，并展现了卓越的疗效。在中位随访11个月时，研究的总缓解率（ORR）高达98%，完全缓解（CR）率达79%；更重要的是，研究的MRD阴性率随治疗周期的延长而深化，在第13个周期时可达87%。同时，由于是以靶向药物为主的方案，该方案安全性良好，大多数不良事件为低级别^[2]。

另一项国际II期多中心临床研究，在老年高风险MCL患者中探索了BTKi联合CD20单抗的诱导方案，同样证实了其巨大的治疗潜力。研究显示，该方案的CR率可达88.9%，ORR达100%。在中位随访6个月时，未观察到疾病进展，提示该方案具有良好的远期疗效。尤为重要的是，该研究中未观察到同类BTKi治疗过程中常见的严重不良事件，如房颤或大出血，且无MCL患者因毒性反应而中断治疗，这对于保障治疗的持续性和最终疗效至关重要^[3]。

综上所述，当前老年MCL的临床决策框架，是在全面评估患者耐受能力与疾病风险强度的基础上，寻求一个兼顾疗效、安全性并能改善生活质量的最佳平衡点。在这一框架下，不再局限于单一的治疗方法，而是能够以BTKi为基石，为每一位老年MCL患者制定个体化的治疗方案。这种精准分层的个体化治疗，既能显著提升疗效，又能有效降低毒副作用，从而改善MCL患者的整体生活质量，是未来MCL治疗的重要发展方向。

机遇与挑战：MCL无化疗治疗的疗效突破与现实瓶颈

钱文斌教授：当前，MCL一线治疗的“无化疗”模式，其基石在于新型靶向药物的协同应用，特别是BTKi与BCL-2抑制剂的联合，无论是在初治还是复发难治的患者中，均已展现出卓越的疗效与良好的安全性。该策略能够带来深度的分子学缓解，为MCL患者摆脱传统化疗的显著毒副作用，转向更精准、长效且安全的治疗模式，提供了坚实的理论基础与实践证据。然而，MCL是一种异质性疾病，尽管多数情况下呈惰性病程，但部分侵袭性亚型常伴有复杂的分子生物学特征，如TP53突变、复杂核型及母细胞变异型等，这类患者往往病情进展迅速且易于耐药。因此，“无化疗”方案能否在此类高危MCL患者的疾病早期实现有效控制，进而转化为长期生存获益，仍有待更多临床研究数据的证实。

此外，“无化疗”并非意味着“无毒性”。不同靶向药物的联合，可能带来非预期的或叠加的毒副作用，这就要求临床医生采取更为精细化的管理策略。例如，BTKi可能增加部分MCL患者的感染风险，需要临床密切关注。团队牵头撰写的《血液肿瘤免疫及靶向药物治疗相关性感染预防及诊治中国专家共识（2025版）》已发表于《中华血液学杂志》，可为临床实践提供重要参考。另一方面，联合靶向方案的治疗费用相对更高，对患者个人及整个医疗保障体系均构成挑战。如何平衡临床获益与经济负担，是需要社会多方共同应对的课题。

综上所述，以联合靶向药物为核心的“无化疗”策略，为众多MCL患者带来了新的希望。该策略在确保疗效与安全性的同时，能够显著改善患者的生活质量，对于多数患者而言，无疑是更优的治疗选择。

克敌利剑，安全坚盾：新一代BTKi泽布替尼可实现“增效减毒”，优化淋巴瘤患者治疗体验

钱文斌教授：BTKi已广泛应用于多种B细胞恶性肿瘤的治疗，无论是在惰性B细胞淋巴瘤还是部分侵袭性淋巴瘤中，均展现了确切的疗效。根据临床实践经验，新一代BTKi泽布替尼在惰性淋巴瘤，特别是慢性淋巴细胞白血病（CLL）与MCL的治疗中，取得了令人鼓舞的成效。

基于个人实践经验，在应用于中枢神经系统淋巴瘤的患者时，含泽布替尼方案可快速控制病情，使患者的神志状态由异常迅速转为清晰，提示了其良好的血脑屏障穿透能力与中枢活性。在安全性方面，泽布替尼表现尤为突出，其心血管毒性及出血风险，相较于一代BTKi显著降低。因此，与传统化学免疫疗法及早期同类药物相比，泽布替尼的安全性特征得到了显著优化。这种良好的安全性，也使得部分惰性淋巴瘤患者可居家长期用药，在确保疗效的同时，极大地提升了治疗的便捷性与患者的生活质量。

参考文献

1.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper199710.html
2.2024 EHA abstract P1138: PRELIMINARY SAFETY AND EFFICACY OF BOVEN (ZANUBRUTINIB, OBINUTUZUMAB, AND VENETOCLAX) FOR FRONTLINE THERAPY FOR OLDER PATIENTS WITH MANTLE CELL LYMPHOMA.https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/419225/anita.kumar.preliminary.safety.and.efficacy.of.boven.28zanubrutinib.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Dzanubrutinib
3.https://library.ehaweb.org/eha/2024/eha2024-congress/420158/yanan.zhu.the.efficacy.and.safety.of.obinutuzumab.with.zanubrutinib.as.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Dp2071

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