病史摘要：患者男性，75岁，2021-01-7因进食梗噎3月就诊于晋城大医院。上消化道造影：食管中下段占位性病变。胃镜及病理：食管鳞癌1级。胸腹盆CT：食管胸中段管壁增厚，考虑食管癌。气管隆突下肿大淋巴结，考虑转移。根据CSCO指南，首选TP新辅助治疗2周期，2周期后评效为增大的SD（图1）。2022-1-1外院行胸腹腔镜联合食管癌根治术。术中所见：肿瘤位于食管下段，肿瘤上缘位于隆突下约3cm，直径约4cm，外侵明显，胸主动脉受侵明显，界限不清，游离困难，术中诊断食管下段癌、胸主动脉受侵，遂终止手术。根据ESCORT-1st临床研究结果，2021-4-7予以卡瑞利珠单抗+TP*1周期，因骨髓抑制及消化道反应，第2周期予以卡瑞利珠单抗治疗1周期。后调整为白蛋白紫杉醇+卡瑞利珠单抗治疗4周期，同时予以局部放射治疗，靶区范围：食管肿瘤病灶及部分淋巴引流区。能量、射线选择：6MVX线，调强适形放射治疗（IMRT）。照射剂量：6177cGy/29f/6w。图2为放射治疗结束复查CT。末次时间：2021-8-17。4周期评效：免疫未确认进展（IUPD）。复查CT提示：食管胸中下段食管癌，病灶较前变化不明显，食管周围可见积液，纵隔肿大淋巴结，考虑转移，较前增大。双侧胸腔积液，较前增多。纵隔积液，心包积液、盆腔积液，较前新发。2021-9-8行胸腔穿刺置管引流，胸水病理：（胸水）细胞学示较多间皮细胞及淋巴细胞。胸水培养：沃氏葡萄球菌MRCNS+ 予以莫西沙星抗感染治疗。2021-9-20开始给予卡瑞利珠单抗联合多西他赛*9周期，评效：2、4、6、8周期评效免疫疾病稳定（iSD）。不良反应：2-3级血小板减少、白细胞减少。患者2022-5出现进食梗噎，2022-5-8复查胃镜提示：食管狭窄，予以胃镜下扩张同时取病理，病理结果回报：不典型鳞状上皮增生伴坏死。上消化道造影：食管下段癌，较2021.4.29病变减小。
症状体征：进食梗噎。
诊断方法：胸腹盆CT：食管胸中段管壁增厚，考虑食管癌。气管隆突下肿大淋巴结，考虑转移，左肺下叶钙化灶，左肺下叶索条影。
胃镜：食管鳞癌1级。
治疗方法：化疗，化疗联合免疫治疗，放射治疗。
临床转归：临床CR。
适合阅读人群：肿瘤内科；放射治疗科
关键词：食管癌；化疗；免疫治疗；不良反应。
引言
食管癌是全球第八大常见癌症之一，在所有肿瘤中，发病率位于第7位，死亡率位于第 6位。食管癌是一种侵袭性恶性肿瘤，症状隐匿，发现时多为中晚期，整体预后不良，总体5年生存率15%-25%［１］。对于中晚期食管癌患者的治疗，临床上多采用紫杉醇+顺铂（TP）化疗方案治疗，可有效缓解患者的症状。但由于单一化疗会导致食管癌患者出现较多的不良反应，且患者长期接受化疗的不良反应较大，部分患者因无法耐受而拒绝配合治疗，导致预后效果往往差。卡瑞利珠单抗能够和程序性死亡受体1（PD-1）结合，具有调节肿瘤患者免疫功能和抗肿瘤的作用。相关研究表明，在化疗基础上联合使用PD-1单抗治疗晚期食管癌患者的疗效良好，可提高存活率。
临床资料
一般资料
现病史：患者因进食梗噎3个月，于2021年1月7日就诊于晋城大医院，行上消化道造影提示食管中下段占位性病变。胃镜及病理：食管鳞癌1级。胸腹盆CT：食管胸中段管壁增厚，考虑食管癌。气管隆突下肿大淋巴结，考虑转移。患者气管隆突下淋巴结转移，根据2021年CSCO指南，患者为cT1b-cT2N+或cT3-cT4a anyN，I级推荐可选新辅助同步放化疗+食管癌切除术，因此于2021年2月7日给予TP方案新辅助2周期，具体：紫杉醇（135mg/m2）210mg d1，洛铂50mg d2，q21d。2周期复查胸腹盆CT提示：食管胸下段管壁增厚，考虑食管癌。纵隔及左肺门肿大淋巴结，考虑转移，较前增大。双侧裂胸膜增厚。综合评效增大的SD。建议患者可联合放射治疗，患者及家属手术意愿强烈，遂至外院就诊，2021年4月1日行胸腹腔镜联合食管癌根治术，术中探查肿瘤位于食管下段，肿瘤上缘位于隆突下约3cm，直径约4cm，外侵明显，胸主动脉受侵明显，界限不清，游离困难，术中诊断食管下段癌、胸主动脉受侵，遂终止手术。患者诊断修正为食管鳞癌ycT4bN+M0 IVA期。
既往史：冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压病、高血脂6年，规律口服拉西地平、阿司匹林、普伐他汀类药物。糖尿病病史6余年，口服瑞格列奈、二甲双胍治疗。
家族史：无。
冶游史：无。
手术史：无。
检查
2021年3月25日胸腹盆CT：食管胸下段管壁增厚，考虑食管癌。纵隔及左肺门肿大淋巴结，考虑转移，较前增大。双侧裂胸膜增厚。
2021年3月25日肿瘤标志物：SCCA 1.68ng/ml CEA 2.3ng/ml CA125 27.9U/ml
2021年3月25日上消化道造影：食管胸下段僵硬，腔壁线及黏膜中断，可见不规则充盈缺损及尖角状小龛影，病变范围约8.8cm，造影剂通过受阻，余段食管黏膜规则。
诊断与鉴别诊断
食管鳞癌ycT4bN+M0 IVA期：纵隔淋巴结转移、左肺门淋巴结转移、胸主动脉受侵。
高血压病。
2型糖尿病。
冠状动脉硬化性心脏病。
治疗
患者术中发现胸主动脉受侵，为不可手术切除食管癌，根据2021年CSCO指南I级推荐予以根治性同步放化疗，对于侵犯气管、大血管、椎体及心脏的T4b患者，推荐化疗。2021 ASCO食管癌大会上ESCORT-1st研究公布了PD-1抑制剂联合化疗治疗晚期食管癌的疗效。ESCORT-1st结果显示，与安慰剂＋化疗组相比，卡瑞利珠单抗联合化疗显著延长晚期食管鳞癌患者的中位OS（15.3个月 vs. 12.0个月，P＝0.001），使患者的死亡风险降低30%，中位PFS也显著延长（6.9个月vs 5.6个月）。因此患者于2021年4月7日接受卡瑞利珠单抗+TP治疗1个周期，具体：卡瑞利珠单抗200mgd1，紫杉醇（135mg/m2）240mg d2，顺铂（75mg/m2） 120mg d2。不良反应：3度消化道反应，4度骨髓抑制。2021年5月1日行卡瑞利珠单抗治疗1个周期（因化疗消化道反应明显拒绝化疗）。患者进食梗噎加重，予以十二指肠营养管植入。因骨髓抑制及消化道反应，患者拒绝TP方案化疗。2021年5月19日开始予以白蛋白紫杉醇+卡瑞利珠单抗治疗4周期，具体：白蛋白紫杉醇 100mg d1、200mg d8，卡瑞利珠单抗 200mg d1 q21d。不良反应：2度消化道反应、2度神经毒性。同时予以局部放射治疗，靶区范围：食管肿瘤病灶及部分淋巴引流区。能量、射线选择：6MVX线，调强适形放射治疗。照射剂量：6177cGy/29f/6w。此方案末次时间：2021年8月17日。放疗后结束复查CT提示：食管胸中下段食管癌，病灶较前变化不明显，食管周围可见积液，纵隔肿大淋巴结，考虑转移，较前增大。双侧胸腔积液，较前增多。纵隔积液，心包积液、盆腔积液，较前新发（图5-6）4周期后评效为未确定基本进展（IUPD）。患者胸腔积液，性质不明，故于2021-9-8行胸腔穿刺置管引流，胸水病理：（胸水）细胞学示较多间皮细胞及淋巴细胞。胸水培养：沃氏葡萄球菌 MRCNS+ 。针对胸腔内感染性积液，予以莫西沙星抗感染治疗。患者使用白蛋白紫杉醇过程中神经毒性进行性加重，分级：3级。2021年9月20日开始给予卡瑞利珠单抗联合多西他赛*9周期，此方案末次时间：2022年5月9日。具体：卡瑞利珠单抗200mg d1，多西他赛（75mg/m2） 130mg d1 q21d。评效：2、4、6、8周期评效iSD（图7-图10）。不良反应：2-3级血小板减少、白细胞减少。患者第4周期化疗结束出现血小板减少，最低62×109/L，予以白介素-11升血小板治疗，3日后复查血小板71×109/L，患者血小板上升缓慢，且出现下肢水肿。第5周期入院后调整为重组人血小板生成素15000IU升血小板，但血小板仍上升缓慢。根据2022肿瘤所致血小板减少CSCO指南，CTIT无出血，血小板计数在10-75×109/L，I级推荐为rhTPO或rhIL-11（IA类）；II级推荐为TPO-RA（2B类）。第5周期予以海曲泊帕升血小板治疗后3日后，血小板恢复正常。本患者予以白介素-11及TPO效果不佳，故于第6周期开始予以海曲泊帕预防性升血小板治疗。第6周期至化疗结束，患者血小板均在正常指标内。在庞丽娜等[2]研究中，通过回顾性研究，也确认了，海曲泊帕治疗恶性肿瘤化疗引起的血小板减少效果确切，且毒副反应小。9周期结束后予以卡瑞利珠单抗维持治疗满2年，2022年5月患者出现进食梗噎，2022年5月8日复查胃镜（图11）提示：食管狭窄，予以胃镜下扩张同时取病理，病理结果回报（图12）：不典型鳞状上皮增生伴坏死。上消化道造影：食管下段癌，较2021年4月29日病变减小。胸腹部CT：食管胸中下段食管癌，病灶较前变化不大，纵膈转移性淋巴结，较前变化不大。心包积液，双侧胸腔积液，大致同前。临床评效：CR。在张志明等对卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂治疗晚期食管癌的临床研究中[3]，通过研究得出卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂治疗晚期食管癌可改善晚期食管鳞状细胞癌患者的肿瘤标志物水平，提升免疫功能，提高患者的生存率。目前卡瑞利珠单抗治疗食管癌已进入临床指南，相信更多患者可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益。
治疗结果、随访及转归
患者卡瑞利珠治疗结束后每3月复查，末次复查时间：2024年6月。胸腹盆CT提示：食管病变较前变化不大，纵隔淋巴结较前变化不大。
讨论
患者老年男性，初治为不可切除食管癌，予以TP新辅助治疗2周期，复查发现纵隔淋巴结增大。患者手术意愿强烈，至外院行手术治疗，术中发现胸主动脉受侵。患者诊断为食管癌局部晚期，根据CSCO指南，选择同步放化疗，同时有临床试验表明，免疫联合化疗可使晚期食管癌患者PFS延长，生存获益。患者最终予以免疫联合化疗，同时予以局部放射治疗。放化疗期间频繁白细胞减少、血小板减少。放化疗结束患者院外休养，疾病进展后更换二线治疗，该患者在治疗过程中，一度出现2-3度血小板下降，予以IL-11治疗后效果不佳，且患者出现下肢水肿，更换为TPO治疗后，血小板上升缓慢，影响化疗效果。本患者第6周期予以海曲泊帕治疗后，血小板指标很快上升。后期予以海曲泊帕预防，可正常按期化疗，最终本患者达到很好的治疗效果。在第6周期化疗前，由于患者之前对IL-11和TPO的反应不佳，且出现了下肢水肿，医疗团队决定改用海曲泊帕进行预防性治疗。海曲泊帕的及时使用不仅迅速恢复了患者的血小板计数，还有效避免了严重血小板减少的发生，为患者的持续治疗提供了有力支持，保障了治疗的连续性。及时使用海曲泊帕进行治疗，使得患者的血小板计数迅速恢复正常，确保了第6周期及后续治疗如期进行。这一创新治疗策略的应用，展示了新药改变临床实践的力量。希望随着新版指南的推广和落地，海曲泊帕为更多CTIT患者带来更多的益处。
利益冲突声明：所有作者均声明本研究不存在利益冲突。
[1]. 银嘉鑫，王慧中，贾国霞，等. 食管癌新辅助治疗研究新进展[J].食管疾病,2024,6(02):107-114+123.DOI:10.15926/j.cnki.issn2096-7381.2024.02.004.
[2]. 张志明，徐明静，刘茜红，等. 卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂治疗晚期食管癌的临床研究[J].现代药物与临床,2024,39(06):1564-1570.
[3]. 庞丽娜，龚帅，张胜利，等. 海曲泊帕治疗恶性肿瘤化疗相关血小板减少的效果和安全性[J].河南医学研究,2023,32(22):4048-4051.
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